www.wikidata.uk-ua.nina.az

Матриксний Gla протеїн Мáтриксний Gla протеїн білок який кодується геном MGP розташованим у людей на короткому плечі 12

Матриксний Gla-протеїн

Мáтриксний Gla-протеїн — білок, який кодується геном MGP, розташованим у людей на короткому плечі 12-ї хромосоми. Довжина поліпептидного ланцюга білка становить 103 амінокислот, а молекулярна маса — 12 353. MGP є представником групи залежних від вітаміну К білків, що містять залишки γ-карбоксиглютамінової кислоти (Gla).

Матриксний Gla-протеїн
Ідентифікатори
Символи MGP, MGLAP, NTI, GIG36, matrix Gla protein
Зовнішні ІД OMIM: 154870 MGI: 96976 HomoloGene: 693 GeneCards: MGP
Пов'язані генетичні захворювання
синдром Кейтеля
Ортологи
Види Людина Миша
Entrez
4256
17313
Ensembl
UniProt
RefSeq (мРНК)
RefSeq (білок)
Локус (UCSC) Хр. 12: 14.88 – 14.89 Mb Хр. 6: 136.85 – 136.85 Mb
PubMed search
Вікідані
Див./Ред. для людейДив./Ред. для мишей
Послідовність амінокислот
1020304050
MKSLILLAILAALAVVTLCYESHESMESYELNPFINRRNANTFISPQQRW
RAKVQERIRERSKPVHELNREACDDYRLCERYAMVYGYNAAYNRYFRKRR
GTK
Рисунок 1. Молекулярна структура матриксного Gla-протеїну. Червоним позначені залишки глутамінової кислоти, що підлягають γ-карбоксилюванню.

До цієї ж групи належать білки, що беруть участь у коагуляції крові: протромбін, фактор зсідання крові VII, Фактор зсідання крові XI, фактор зсідання крові X, протеїн C, протеїн S, протеїн Z. Подібним до MGP є кістковий Gla-протеїн (BGP), відомий також під назвою остеокальцин.

Історія відкриття Редагувати

Уперше білок, названий MGP, було виділено в 1983 році в лабораторії Price з екстрактів демінералізованого матриксу кісток биків.

Таке екстрагування здійснювали розчинами сечовини з додаванням хлориду кальцію. MGP виявився відмінним від відкритого раніше BGP, хоча мав з ним дуже багато схожих рис, що свідчило про спільне еволюційне походження цих двох матриксних протеїнів. Згодом було визначено первинну структуру MGP, основні хімічні характеристики, локалізацію гена MGP та його будову.

На відміну від BGP, який синтезується виключно в тканинах кісток і зубів (структурах з фізіологічною мінералізацією), MGP утворюється в багатьох м'яких тканинах, зокрема в хрящах, серці, нирках, легенях, стінках кровоносних судин . У кожній з цих тканин експресію MGP виявляли лише в окремих, специфічних для даного органа, типах клітин. Здатність до синтезу MGP мають остеобласти, хондроцити, гладкенькі м'язові клітини (ГМК) судин, пневмоцити, клітини ниркового епітелію, фібробласти, макрофаги. У тканинах серця і легень щурів рівень мРНК MGP у 10 разів, а в тканинах нирок — у 5 разів вищий, ніж у кістках. Натомість вміст самого MGP у цих тканинах у 40-500 разів нижчий, якщо порівнювати з кістками. Низькі рівні MGP на тлі високої експресії його гена наводять на думку, що цей білок навряд чи діє винятково через накопичення в позаклітинному матриксі. Очевидно, що MGP акумулюється тільки в місцях кальцифікації, а більша його частина, синтезована в м'яких тканинах, надходить у плазму крові, де концентрація MGP становить від 0,3 до 1 мкг/мл залежно від виду тварин.

Біохімія MGP Редагувати

Рисунок 2. γ-карбоксилювання MGP і цикл вітаміну К. KH2 — відновлена форма вітаміну К (гідрохінон); KO — окиснена форма вітаміну К (епоксид); VKOR — вітамін К епоксидредуктаза

Молекула MGP людини (мол. маса 10 кДа) складається з 84 амінокислотних залишків, 5 з яких представлено γ-карбоксиглютаміновою кислотою (Gla) (рис. 1). З кісток щурів виділено дві форми MGP, що мають 79 і 83 залишки, тобто в них бракує відповідно 5 і 1 амінокислот від C-кінця білкової молекули. На відміну від усіх відомих сьогодні вітамін К-залежних білків MGP не має форми пропептиду. Хоча MGP містить великий відсоток гідрофільних амінокислотних залишків, він майже не розчинний у воді (розчинність < 10 мкг/мл), а тому його транспорт плазмою крові може відбуватися тільки в комплексі з іншими водорозчинними білками.

Щойно синтезована молекула MGP складається із 103 амінокислотних залишків (84 — це зрілий білок та 19 — трансмембранний сигнальний пептид) і містить, починаючи з N-кінця, три функціональні ділянки:

  • трансмембранний сигнальний пептид (transmembrane signal peptide);
  • імовірний сайт, що його розпізнає γ-карбоксилаза (putative recognition site for γ-carboxylase);
  • домен, що містить залишки Gla (Gla-containing domain).

Утворений у клітинах MGP зазнає посттрансляційної модифікації, яка полягає в карбоксилюванні п'яти залишків глютамінової кислоти (Glu) з утворенням γ-карбоксиглутамінової кислоти (Gla). Зазначена реакція каталізується ферментом γ-глютамілкарбоксилазою (GGCX) і є спряженою з окисненням відновленої форми вітаміну К (гідрохінону) в 2,3-епоксид вітаміну К (рис. 2). Таким чином, без окиснення вітаміну К не може відбуватися карбоксилювання Glu-залишків молекули MGP. У свою чергу достатня кількість вітаміну К для реакції карбоксилювання MGP залежить від стану зворотної реакції його відновлення, яка здійснюється за допомогою вітамін К-епоксидредуктазного комплексу (VKOR). На додаток до γ-карбоксилювання, MGP може зазнавати й інших посттрансляційних модифікацій, зокрема:

  1. специфічного протеолітичного розщеплення в С-термінальній ділянці молекули;
  2. фосфорилювання трьох серинових залишків у N-кінцевому хвості.

Після наведених вище реакцій MGP накопичується у структурах апарату Ґольджі і секретується в позаклітинний простір, де і виконує свої функції.

Ген MGP Редагувати

Ген MGP у людини представлено однією копією, яка міститься в короткому плечі 12-ї хромосоми (12p12.3-13.1).

Рисунок 3. Структура гена MGP і локалізація трьох його однонуклеотидних поліморфізмів

У ньому закодовано 84 амінокислотні залишки зрілого білка і 19 залишків трансмембранного сигнального пептиду. Довжина гена — 3900 нуклеотидів, він складається з 4 екзонів, розділених трьома великими проміжними послідовностями (інтронами), на які припадає більш ніж 80 % загальної довжини гена (рис. 3). Кожна з трьох функціональних ділянок білка — трансмембранний сигнальний пептид, сайт розпізнавання γ-карбоксилази і домен, що містить залишки Gla, — кодується окремим екзоном гена MGP. Четвертий екзон кодує ділянку білка, що складається з 11 амінокислотних залишків (α-helical domain) і лежить між трансмембранним сигнальним пептидом та сайтом розпізнавання γ-карбоксилази. Функція цієї ділянки MGP поки що не відома.

Подібна 4-екзонна організація характерна і для гена остеокальцину (BGP). Вона істотним чином відрізняється від 2-екзонної організації генів, які кодують відповідні ділянки в інших відомих сьогодні вітамін К-залежних білках. Аналіз промоторної частини гена MGP показав, що поряд з типовими TATA і CAT -боксами, вона містить регуляторні послідовності (putative regulatory sequences), гомологічні раніше ідентифікованим елементам, що відповідають на дію гормонів і транскрипційних факторів (hormone and transcription factor responsive elements). Зокрема, окреслено дві ділянки промотора, що містять можливі сайти зв'язування рецепторів ретиноєвої кислоти і вітаміну D.

Поліморфізми поодиноких нуклеотидів в гені MGP Редагувати

Сьогодні описано понад 189 видів поліморфізму поодиноких нуклеотидів (SNP) у гені MGP людини. З них найкраще досліджено з огляду їхньої асоціації з різними хворобами три (див. рис. 3):

  • T-138C (rs 1800802)
  • G-7A (rs 1800801)
  • Ala83Thr (rs 4236)

Поліморфізм T-138C стосується промоторної частини гена — ділянки, яка утворює комплекси з ядерними білками і сприймає їх регуляторні впливи; G-7A локалізований у початковому відрізку промотора, з якого стартує власне процес транскрипції; Thr83Ala — у четвертому екзоні, що кодує Gla-місткий домен. Останній варіант SNP зумовлює заміну треоніну на аланін у передостанньому 83-у залишку молекули MGP. Питання про те, як різні види поліморфізму гена MGP впливають на його експресію і здатність сприймати різні регуляторні впливи, перебуває сьогодні у центрі уваги дослідників. Як один з підходів до його розв'язання використовують введення в культивовані клітини генетичних конструкцій, що містять «нормальний» і «патологічний» варіанти промотора MGP та ген люциферази (люциферазний тест). Перше таке дослідження було проведено Германном та співавт. Автори показали, що поліморфізм G-7A не впливає на промоторну активність гена MGP, тимчасом як активність промотора з мінорним алелем −138C (патологічний варіант), при порівнянні з −138T (нормальним варіантом), була менша на 20 % у ГМК судин щура і на 50 % у культивованих фібробластах людини. Зовсім інші дані було отримано у дослідженні Фарзанеха та співавт.. Автори встановили, що промотори з поліморфізмами G-7A і T-138C істотно змінюють транскрипційну активність гена MGP в судинних ГМК щурів in vitro. Так, варіант промотора з мінорним алелем −7A виявляв активність у 1,5 рази вищу, ніж −7G, а варіант −138C був у 4 рази активніший за −138T.

Аналіз промотора гена MGP показав, що поліморфізм T-138C стосується ділянки, що є критичною для процесів транскрипції в судинних ГМК. Саме тут, у позиції між −142 і −136, розташований елемент, що може зв'язувати активаційний протеїн-1[en] (AP-1). Встановлено, що при поліморфізмі T-138C змінюється зв'язування цієї ділянки промотора з комплексом AP-1. Варіант промотора з алелем −138T добре зв'язує комплекси AP-1, до складу яких входять c-Jun, JunB, Fra-1 і Fra-2, і активується форболовими сполуками, тим часом здатність до зв'язування AP-1 і наступної активації у промотора з алелем −138C є дуже низькою. Наведені вище дані підтверджуються роботою Кобаяші та співавт., у якій встановлено, що варіант промотора −138T, на відміну від −138C, здатен утворювати комплекси з ядерними білками (AP-1). Проте, що стосується активності цих варіантів, то японські дослідники прийшли до зовсім інших, ніж Фарзанех та співавт., висновків: при введенні промоторів гена MGP в культивовані клітини раку молочної залози людини активність промотора з алелем −138T була набагато вищою, якщо порівнювати з алелем −138C.

Таким чином, неоднозначні дані щодо впливу різних видів поліморфізму гена MGP на його транскрипційну активність свідчать про складність проблеми і зумовлюють необхідність продовжувати дослідження в цьому напрямі.

Регуляція експресії і активності MGP Редагувати

Об'єктами регуляції можуть бути (а) експресія гена MGP і (б) процеси посттрансляційної модифікації білка. Як уже зазначалося, промотор гена MGP містить ділянки (putative regulatory sequences), що можуть сприймати різні регуляторні впливи. До таких, зокрема, відносять сайти можливого зв'язування з рецепторами вітаміну D і ретиноєвої кислоти.

Регуляція експресії гена MGP Редагувати

Серед вивчених in vitro факторів на експресію гена MGP впливають:

  1. вітамін D;
  2. ретиноєва кислота;
  3. позаклітинні іони кальцію;
  4. деякі цитокіни та гормони.

Вітамін D Редагувати

Показано, що вітамін D3 збільшує синтез мРНК MGP в остеокластах людини, а також у хондроцитах, остеобластах та клітинах остеосаркоми щурів. Він не впливає на експресію гена MGP у фібробластах, хондроцитах та остеобластах людини. У фізіологічних концентраціях вітамін D3 посилює транскрипцію гена MGP в судинних ГМК.

Ретиноєва кислота Редагувати

Ретиноєва кислота посилює утворення мРНК MGP в культивованих клітинах людини: фібробластах, хондроцитах, остеобластах; у клітинах остеосаркоми та в пневмоцитах II типу у щурів. Одначе, вона зменшує експресію гена MGP в культивованих клітинах нирок і гладком'язових клітин судин у щурів, а також у клітинах раку молочної залози в людини. Таким чином, ретиноєва кислота по-різному впливає на експресію MGP у різних типах клітин одного й того ж виду організмів.

Позаклітинні іони кальцію Редагувати

При моделюванні гіперкальціємії у щурів рівень MGP у плазмі крові стрімко зростає. Одне із запропонованих пояснень цього полягає в тому, що судинні ГМК можуть «відчувати» зміни концентрації позаклітинних іонів кальцію через кальцій-сенсорний механізм, пов'язаний з чутливими до кальцію рецепторами. У відповідь на сигнал ГМК збільшують експресію гена MGP. Вважають, що збільшення експресії MGP при зростанні концентрації іонізованого кальцію в тканинах є реакцією, яка запобігає розвитку патологічної кальцифікації м'яких тканин. Таким чином, позаклітинний кальцій є не тільки потенційним індуктором утворення кальцієвих кристалів, але й сигналом, що регулює кальцифікацію через стимуляцію синтезу MGP.

Цитокіни та деякі гормони Редагувати

У культурі хондроцитів інсуліноподібний фактор росту 1 (IGF-1), відомий як стимулятор диференціювання цих клітин, зумовлює зменшення синтезу мРНК MGP. Натомість, інгібітор диференціювання хондроцитів (фактор росту фібробластів-2) посилює експресію гена MGP. На підставі цього припускають, що зазначені фактори росту змінюють диференціювання хондроцитів через вплив на MGP. Є повідомлення про те, що TGF-β (трансформуючий фактор росту бета) збільшує синтез мРНК MGP у легеневих клітинах ембріонів. Проте, у дослідах з введенням штучних конструкцій промотора MGP всередину культивованих судинних гладком'язевих клітин щурів показано, що TGF-β пригнічує транскрипцію гена MGP. Епідермальний фактор росту значно послаблює експресію MGP в культурі клітин нирок у щурів. Трийодтиронін посилює транскрипцію гена MGP у судинних ГМК щурів та людини. Є повідомлення про те, що в гіпотиреоїдних щурів рівень мРНК MGP зменшується і на цьому тлі зростає відкладання кальцію в аорті. Таким чином, велика кількість факторів може впливати на експресію MGP, щоправда з різними ефектами на різні типи клітин. Слід, одначе, зауважити, що збільшення експресії MGP найчастіше відбувається у місцях кальцифікації тканин. У таких випадках посилення синтезу MGP може бути спробою клітин відповісти на кальцифікацію способом, що інгібує цей процес. Іншими словами, експресія MGP є залежною від подій, що розвиваються в тканинах.

Регуляція активності MGP на рівні посттранлсяційної модифікації Редагувати

На рівні посттрансляційної модифікації основним об'єктом регуляції MGP є γ-карбоксилювання залишків глютамінової кислоти. Цей процес залежить від доступності відновленої форми вітаміну K (KH2), яка у свою чергу визначається балансом між його надходженням в клітини і використанням, з одного боку, та інтенсивністю відновлення окисненої форми вітаміну К (KO) — з другого. Крім цілком зрозумілого стану гіповітамінозу К, зменшення необхідного пулу цього вітаміну в клітинах може бути зумовлено значним зростанням потреб у γ-карбоксилюванні. Так, висунуто гіпотезу, відповідно до якої основні токсичні ефекти високих доз вітаміну D, у тому числі ектопічна кальцифікація паренхіматозних органів і артеріальних судин, зумовлені недостатністю вітаміну К, яка настає внаслідок значного посилення синтезу білків, що потребують γ-карбоксилювання. У цих умовах наявного вітаміну К недостатньо, і значна кількість новоутворених білків, у тому числі MGP, не може перейти в Gla-форму, а отже, набути необхідної функціональної активності. Отже, будь-яке посилення експресії MGP вимагає збільшення доступності відновленої форми вітаміну K, що діє як кофактор γ-карбоксилювання. Форма, у якій вітамін К міститься в продуктах харчування є неактивною і потребує відновлення до KH2 системою вітамін К-епоксидредуктази (VKOR). Процес окиснення KH2 супроводжується додаванням карбоксильної групи до залишків глютамінової кислоти (Glu) в молекулах MGP (утворюється γ-карбоксиглютамінова кислота, Gla) і окиснений у цій реакції вітамін K (KO) може знову бути відновлений у циклі, відомому як VKOR-цикл (див. рис. 2). Діяльність VKOR-циклу порушується під впливом деяких екзогенних та ендогенних факторів.

Варфарин Редагувати

До перших відносять похідні кумарину, що здатні блокувати VKOR. Таким, зокрема, є варфарин. Синтетичне похідне дикумаролу — варфарин — є антикоагулянтом непрямої дії. Ще з 50-х років минулого століття цей препарат використовується в клініці як ефективний засіб запобігання тромбоутворенню. Антикоагулянтна дія варфарину ґрунтується на інгібуванні вітамін К-епоксидредуктази (VKOR) — ферменту, який перетворює окиснену форму вітаміну К у відновлену, після того як відбудеться карбоксилювання залишків глутамінової кислоти в молекулах протромбіну та інших вітамін К-залежних білків, до яких відноситься і MGP. Таким чином, під впливом варфарину зменшується пул відновленого вітаміну К, а отже, і утворення карбоксильованих, функціонально активних протеїнів. Порушення основної посттрансляційної модифікації MGP веде до того, що експресія гена MGP і рівень цього білка (некарбоксильованого) у кальцифікованих артеріях зростають. Водночас зменшується концентрація MGP у сироватці крові.

Калюменін Редагувати

За останніми даними, в клітинах організму існує ендогенний інгібітор γ-карбоксилази, названий калюменіном. Калюменін є білком, здатним зв'язувати кальцій. Його вперше ідентифікували в тканинах серця мишей і виявили в ендоплазматичному ретикулумі та апараті Ґольджі клітин. Важливим є те, що він зв'язується з VKOR і зменшує його активність, а отже зумовлює менш ефективну діяльність вітамін К-залежної системи γ-карбоксилювання. Припускають, що калюменін перешкоджає зв'язуванню варфарину з VKOR. Цікаво відзначити, що цей білок є продуктом секреції активованих тромбоцитів і його виявляють в місцях атеросклеротичних уражень у людини. Калюменін, таким чином, може бути важливим фактором, що зумовлює накопичення недокарбоксильованого (тобто неактивного) MGP в атеросклеротичних бляшках.

MGP і кальцифікація судинної стінки Редагувати

Наявність Gla-вмісних білків у судинній стінці було вперше показано Лаєн та співавт., які виділили амінокислоту Gla з лужних гідролізатів кальцифікованих атероматозних бляшок аорти людини. У гідролізатах неуражених судин і в не ускладнених кальцинозом атеросклеротичних бляшках Gla не виявляли, що дало підстави для висновку про тісний зв'язок між Gla-вмісними білками і процесами ектопічної кальцифікації. Ліві та співавт. за допомогою EDTA-екстракції виділили з атеросклеротично змінених артерій білкову фракцію, що містить Gla. Низький рівень білків цієї фракції був характерний для жирових смужок і фіброзних бляшок, проте в кальцифікованих бляшках кількість їх була значною. Автори вважали, що вони відкрили унікальний Gla-білок, який назвали атерокальцином (мол. маса 80 кДа, 19 Gla-залишків на 1000 амінокислот). Проте згодом самі ж автори повідомили, що атерокальцин — це артефакт, зумовлений забрудненням препаратів судин білками сироватки крові. Після відкриття MGP було доведено, що у стінках кровоносних судин Gla-вмісні білки представлено саме цим протеїном. В артеріальній стінці MGP синтезується ГМК медії та інтими, а в місцях атеросклеротичних уражень — і макрофагами. За допомогою моноклональних антитіл було показано, що в стінці нормальних артерій людини MGP асоційований з ГМК та еластичними мембранами в медії і з позаклітинним матриксом в адвентиції. Було встановлено, що MGP має стосунок до різних видів кальцифікації артеріальних судин.

MGP і атеросклероз Редагувати

Кальцифікація атероматозних бляшок є одним з процесів, що завершує розвиток дегенеративних змін у внутрішінй оболонці судин (інтимі) Вивчення накопичення і експресії MGP в таких бляшках людини показало, що молекули цього білка мають тісний просторовий зв'язок з місцями відкладання гідроксіапатиту: їх виявляли на межі з осередками кальцифікації. Проте, експресія гена MGP (утворення відповідної мРНК) в ГМК атероматозних бляшок була нижчою, якщо порівнювати з ГМК нормальних судин, які конститутивно експресують цей білок. Водночас у бляшках ГМК починали утворювати протеїни, що мають стосунок до процесів остео/хондрогенезу (остеокальцин, кістковий сіалопротеїн, лужну фосфатазу), і в нормі в артеріальній стінці не синтезуються. Ці спостереження дали підстави думати, що мінералізація структур судинної стінки може бути результатом порушення балансу між прокальциногенними (остео/хондрогенними) і антикальциногенними чинниками. До останніх було віднесено MGP.

MGP і артеріосклероз Менкеберга Редагувати

Тісний просторовий зв'язок MGP з осередками кальцифікації було виявлено і при вивченні артерій ампутованих кінцівок у хворих на цукровий діабет. Відкладання солей кальцію у середню оболонку таких артерій (артеріосклероз Менкеберга) супроводжувалося, як і при атеросклерозі, зменшенням експресії гена MGP в ГМК судин. На тлі таких змін ГМК починали експресувати остеогенні білки (див. вище). При артеріосклерозі Менкеберга зникає тісний зв'язок MGP з еластичними мембранами в місцях кальцифікації судинної стінки, натомість і в людей і в щурів значну кількість MGP виявляли в позаклітинному матриксі медії на межі з осередками мінералізації.

MGP і кальцифікація ГМК судин in vitro Редагувати

При культивуванні судинні ГМК втрачають ознаки свого контрактильного фенотипу і набувають рис модифікованих ГМК ( міграція, проліферація, синтез компонентів сполучної тканини), характерних для ГМК атеросклеротичних бляшок. З часом судинні ГМК in vitro утворюють багатоклітинні вузли, які через 30 днів спонтанно кальцифікуються. З моменту появи перших ознак цього процесу в ГМК зростає експресія гена MGP і деяких остеогенних білків (остекальцину, кісткового сіалопротеїну).

З іншого боку, є дані про те, що при моделюванні кальцифікації судинних ГМК биків експресія MGP у цих клітинах, навпаки, зменшується. Вона повертається до вихідного рівня, якщо процес мінералізації інгібувати за допомогою бісфосфонатів.

Таким чином, на підставі того, що експресія MGP в процесі кальцифікації може як зменшуватися, так і зростати, було зроблено припущення про два можливі варіанти розвитку подій. Перший з них полягає в тому, що чинники, які пригнічують експресію гена MGP, можуть сприяти розвитку мінералізації судинної стінки. Другий — у разі ініціювання кальцифікації іншими механізмами може посилюватися експресія адаптивних білків, які обмежують цей процес. До таких білків автори віднесли MGP.

Механізми антикальциногенної дії MGP Редагувати

Антикальциногенні властивості MGP визначаються його Gla-залишками. Доказом цього є той факт, що декарбоксильваний MGP, у якому замість Gla міститься глутамінова кислота (Glu), втрачає свою активність. Про це свідчить і низка імуногістохімічних досліджень з використанням конформаційно специфічних антитіл до MGP. Так, було показано, що в кальцифікованих судинах старих щурів, так само як і в уражених артеріях щурів, що отримували варфарин з високими дозами вітаміну D, міститься погано карбоксильований (недокарбоксильований) MGP. Шургерс та співавт., вивчаючи артерії людей, встановили, що в неуражених судинах MGP можна виявити тільки в карбоксильованій формі і навколо еластичних структур. Що стосується артерій з кальцифікованими атеросклеротичними бляшками і тих, що уражені артеріосклерозом Менкеберга, то MGP завжди був недокарбоксильованим і містився довкола осередків кальцифікації. На підставі цих даних було зроблено висновок, що порушення γ-карбоксилюваня MGP, так само як і пригнічення його синтезу, може бути одним з механізмів кальцифікації судин.

Точні механізми, за допомогою яких MGP інгібує кальцифікацію судин, остаточно не з'ясовано. Сьогодні вивчаються чотири можливі механізми:

  • зв'язування з іонами кальцію і кристалами гідроксіапатиту;
  • зв'язування з компонентами позаклітинного матриксу;
  • взаємодія з кістковим морфогенетичним протеїном (BMP-2) і усунення ефектів останнього;
  • участь у регуляції апоптозу.
Рисунок 4. Утворення комплексів між бічними ланцюгами аргініна і γ-карбоксиглютамінової кислоти молекул MGP і поверхневими залишками фосфату та кальцієм кристалів гідроксіапатиту

Зв'язування іонів кальцію та кристалів гідроксіапатиту Редагувати

Одна з перших гіпотез щодо антикальциногенної дії MGP ґрунтувалася на здатності Gla-залишків зв'язуватися з іонами кальцію та утворювати разом із залишками аргініну комплекси з гідроксіапатитом (рис. 4). Зв'язування надлишку іонів Ca2+ в м'яких тканинах має забезпечувати їх виведення з позаклітинного матриксу у кров, а зв'язування з малими кристалами інгібує дальший ріст останніх, . Така думка підтримується тим, що мРНК MGP виявляють у багатьох тканинах, але сам білок накопичується тільки в місцях кальцифікації і є в плазмі крові. Вважають, що зв'язування з іонами Ca2+ викликає конформаційні зміни в молекулах MGP та інших вітамін К-залежних білків, роблячи їх активними. Виявлено, що MGP є компонентом сироваткового комплексу, до складу якого входять також гідроксіапатит, фетуїн та інші білки. Цей комплекс виявляли в крові щурів, що отримували один з препаратів бісфосфонатів — етидронат. У цьому ж дослідженні показано, що в контрольних тварин (у яких гідроксіапатитного комплексу нема) значна частина MGP циркулює як компонент сироватки з мол. масою > 300 кДа і тільки невелика кількість MGP входить до складу білкового комплексу з мол. масою < 300 кДа. Оскільки мол. маса самого MGP становить лише 10 кДа (див. вище), це дає підстави думати, що основна частина MGP перебуває в крові або в агрегованій формі, або зв'язана з шаперонами більшої молекулярної маси. Відносно мало досліджень проводилося з MGP як білком. Це пояснюється тим, що його чиста форма погано розчинна і він агрегує при нейтральних значеннях pH. MGP розчинний в фізіологічних буферах тільки в дуже низьких концентраціях. Це може означати, що при накопиченні MGP його молекули зв'язуються одна з одною і більше не можуть вільно переміщуватися в тканині, аж поки не зійдуться з шапероном, який попереджає агрегацію/ преципітацію MGP. На сьогодні механізми, які здійснюють транспорт MGP з клітин і тканин, а також фактори, які підтримують розчинність MGP, не відомі.

Зв'язування з компонентами позаклітинного матриксу Редагувати

Еластин є одним з компонентів позаклітинного матриксу, з яким може зв'язуватися MGP. За допомогою імуногістологічних методів показано, що в нормальних артеріях людини молекули повністю карбоксильованого MGP містяться поблизу еластичних волокон. Локалізація MGP в цих місцях може бути механізмом, що попереджає кальцифікацію, оскільки еластин є важливим субстратом для ініціювання утворення кальцієвих кристалів. Еластичні волокна складаються з еластинового ядра, оточеного мікрофібрилами. Порушення структури останніх може посилювати кальцифікацію. Основним білковим компонентом мікрофібрил є фібрилін-1, дефектний ген якого зумовлює появу продукту, характерного для синдрому Марфана. У мишей, у яких зменшена експресія гена фібриліну-1, першою патологічною ознакою, що її виявляють, є медіакальциноз аорти. Таким чином, фібрилін-1 має дуже важливе значення для запобігання кальцифікації середньої оболонки артерій. Розкриття точних механізмів взаємодії MGP з компонентами еластичних волокон без сумніву поліпшить наше розуміння того, як MGP виконує свої функції. Ще одним компонентом позаклітинного матриксу, з яким може зв'язуватися MGP, є глікопротеїн вітронектин. На відміну від зв'язування MGP з BMP2 (див. нижче), взаємодія з вітронектином не є кальційзалежною, вона відбувається на рівні C-термінальної ділянки молекули MGP, а тому не залежить від стану карбоксилювання MGP. Яке значення має зв'язування MGP з вітронектином у судинній стінці, ще не відомо, але є припущення, що така взаємодія може змінювати ефекти MGP щодо активності BMP-2.

Взаємодія з кістковим морфогенетичним протеїном (BMP-2) Редагувати

Рисунок 6. Взаємодія з кістковим морфогенетичним протеїном (BMP-2)

Цілий ряд фактів свідчить про те, що MGP має стосунок до процесів диференціювання судинних ГМК і цей вплив здійснюється через взаємодію з BMP-2. Так, (а) артерії, що зазнають кальцифікації в MGP-дефіцитних мишей, містять у медії подібні до хондроцитів клітини, а не типові судинні ГМК, і в них посилена експресія остеобласт-специфічного транскрипційного фактору cbfa1/Runx2; (б) показано, що MGP зв'язується з BMP-2 і пригнічує ефекти останнього на диференціювання мультипотентних мезенхімних клітин і стовбурових клітин червоного кісткового мозку; (в) посилення експресії MGP в хондроцитах затримує їх дозрівання; (г) у кальцифікованих судинах людини менше синтезується мРНК MGP, зате посилена експресія як хрящових, так і кісткових маркерів, таких як колаген II типу і остеокальцин відповідно. З наведених спостережень випливає, що MGP є необхідним для судинних ГМК для того, щоб підтримувати їхній контрактильний фенотип і попереджати їх диференціювання у напрямі клітин, причетних до хондро/остеогенезу. За відсутності MGP ГМК судин втягуються в різні шляхи мезенхімного диференціювання і можуть перетворюватися в клітини, подібні до хондроцитів чи остеобластів, та продукувати матрикс, який сприяє відкладанню солей кальцію у вигляді кристалів гідроксіапатиту. Дані про те, що MGP зв'язується з BMP-2 і припиняє його функціональні ефекти, значно розширюють наші уявлення про механізми функціонування MGP. BMP-2 є дуже важливим фактором морфогенезу в кістках , , але, крім того, він здатен індукувати експресію низки остеогенних генів в судинних ГМК. BMP-2 знаходять у клітинах, що містяться в ділянках атеросклеротичних уражень, його експресія може бути індукована оксидативним стресом, запаленням і гіперглікемією. Отже, слід думати, що антагонізм MGP по відношенню до BMP-2 має бути чинником, що попереджає чи зменшує остеогенні ефекти BMP-2 в судинній стінці. Сьогодні показано, що зв'язування MGP з BMP-2 залежить від іонів кальцію і в ньому бере участь Gla-домен молекули MGP. Звідси випливає, що недокарбоксильовані форми MGP не можуть бути достатньо ефективними в інгібуванні ефектів BMP-2.

Участь у регуляції апоптозу Редагувати

Апоптоз є важливим механізмом, що ініціює кальцифікацію судин. Так, апоптоз передує кальцифікації багатоклітинних вузлів судинних ГМК у культурі клітин. Апоптичні тільця, що утворюються із судинних ГМК, можуть відігравати роль центрів формування кальцієвих кристалів, їх виявляють як у місцях атеросклеротичних уражень, так і при Менкебергівському склерозі. Вузли судинних ГМК in vitro містять відносно велику кількість клітин у стані апоптозу та апоптичних тілець. Експресія MGP є найбільшою, коли апоптичний індекс у цих вузлах сягає свого максимуму. Це вказує на можливий зв'язок між MGP і апоптозом. Крім того, MGP було виявлено в апоптичних тільцях і матриксних везикулах, що утворюються судинними ГМК in vivo. Можливо, він присутній у цих везикулах для того, щоб обмежувати їхню здатність до кальцифікації. Ряд інших досліджень дає підстави думати, що експресія MGP посилюється у відповідь на апоптоз. Так, утворення мРНК MGP збільшувалося, коли апоптоз індукували в клітинах гліоми чи у вентральних епітеліальних клітинах простати щурів. У культивованих хондроцитах мишей посилена чи послаблена експресія MGP на чітко визначених стадіях дозрівання супроводжується апоптозом. Крім того, добре відомо, що позаклітинний матрикс і його конститутивні білки впливають на виживання клітин. Дані про те, що BMP-2 індукує апоптоз в судинних ГМК, а MGP є антагоністом BMP-2, добре узгоджуються з поглядами на MGP як важливого антиапоптичного фактора. Проте, відкритим залишається питання про те, чи дійсно високі рівні експресії MGP конче необхідні для захисту судинних ГМК від апоптозу.

Клінічні аспекти MGP Редагувати

Синдром Кейтеля у людей Редагувати

Рідкісна аутосомно-рецесивна хвороба — синдром Кейтеля — характеризується (а) ненормальною кальцифікацією хрящів; (б) периферичним стенозом легеневої артерії і (в) гіпоплазією середньої зони обличчя. У таких хворих розвивається виражена кальцифікація кровоносних судин. Встановлено, що хвороба пов'язана з хромосомою 12 — саме з тим її локусом, де знаходиться ген MGP (12p12.3-13.1). Три мутації гена MGP (c.69delG; IVS1-2A→G; c.113T→A) ведуть або до вкорочення молекули MGP, або до якісних її змін, унаслідок чого MGP втрачає свою функціональну активність. Виявлений зв'язок між такими дефектами MGP і розвитком кальцифікації судин може свідчити про те, що цей білок є важливим антикальциногенним фактором і в організмі людини. Проте, на відміну від MGP-дефіцитних мишей, хворі на синдром Кейтеля доживають до зрілого віку — це означає, що в людей існують й інші фактори, які функціонують як інгібітори кальцифікації судин. Крім того, якісно змінені молекули MGP, що продукуються у таких хворих, мабуть, можуть зберігати хоча б частину своїх антикальциногенних властивостей у судинній стінці.

Зв'язок MGP із серцево-судинними хворобами людини Редагувати

Від часу встановлення антикальциногенних властивостей MGP постало питання, яку роль відіграє цей білок у розвитку хвороб людини, зокрема склеротичних уражень артерій (атеросклерозу, медіакальцинозу), а також їхніх ускладнень ( інфаркту міокарда, інсультів тощо). Дослідження пішли у двох паралельних напрямах. З одного боку, дослідники шукали зв'язок між рівнем MGP крові і розвитком атеросклеротичних змін, з другого ж — вивчався вплив різних варіантів поліморфізму гена MGP на деякі показники уражень артерій та їх клінічні прояви. Що стосується першої групи робіт, то одержані в них результати вкрай суперечливі. Так, Браам та співавт. наводять дані про те, що розвиток тяжкого атеросклерозу супроводжується збільшенням концентрації MGP у сироватці крові. Натомість Джоно та співавт. встановили, що рівень MGP крові обернено пропорційно корелює з кальцифікацією коронарних судин. І нарешті, О'Доннел та співавт., показавши зв'язок між рівнем MGP крові і цілим рядом факторів ризику атеросклерозу, не виявили кореляції між вмістом MGP і кальцифікацією коронарних артерій. Дані про зв'язок різних видів алельного поліморфізму гена MGP з рівнем MGP крові, розвитком кальцифікації артерій (зокрема коронарних) і наслідків атеросклерозу (зокрема інфаркту міокарда) теж суперечливі.

Поліморфізм гена MGP і рівень MGP у крові Редагувати

У роботі Фарзанеха та співавт. не виявили асоціації між G-7A поліморфізмом і вмістом MGP у сироватці крові здорових людей (Нідерланди). Водночас у цьому дослідженні встановлено статистично достовірний зв'язок між вище зазначеним показником і T-138C поліморфізмом: найвищі значення MGP виявляли в гомозигот за мінорним алелем (C/C), найменші — у гомозигот за основним алелем (T/T), проміжні величини показника були в гетерозигот (T/C). На відміну від наведеної вище роботи, Кройзер та співавт. не виявили асоціації між T-138C поліморфізмом і рівнем MGP сироватки, натомість показано статистично достовірний зв'язок між G-7A і Thr83Ala варіантами поліморфізму у здорових чоловіків і жінок ( США), з одного боку, і концентрацією MGP крові, з другого. У гомозигот за основним алелем концентрація MGP була найменша, у нормальних гомозигот — найбільша, у гетерозигот реєстрували проміжні величини цього показника.

Поліморфізм гена MGP і кальцифікація артерій Редагувати

У тій самій роботі показано, що всі три види SNP (G-7A, T-138C, Thr83Ala) мають зв'язок з кальцифікацією коронарних артерій (ККА) у чоловіків, як самостійно, так і в поєднанні з іншими факторами ризику атеросклерозу. Водночас статистично достовірної асоціації цих самих видів SNP з ККА у жінок не виявлено. Найбільш асоційованими з ККА були гомозиготи за мінорним алелем. У чоловіків з таким генотипом при всіх трьох видах SNP тяжкість ККА була достовірно нижчою, ніж у гомозигот за основним алелем. Дуже слабкий зв'язок між поліморфізмом MGP і кальцифікацією артерій було виявлено при дослідженні сонних і стегнових артерій у здорових волонтерів (AXA Study, Франція). Тільки серед тих, у кого при ультразвуковому дослідженні встановлено атеросклероз стегнових артерій з кальцифікацією бляшок, мінорні алелі −7A та 83Ala зустрічалися частіше, ніж у суб'єктів, що мали бляшки без ознак їх кальцифікації. Не встановлено жодного зв'язку між алельним поліморфізмом MGP і атеросклерозом сонних артерій. В інших кількох дослідженнях не виявили зв'язку T-138C поліморфізму з кальцифікацією коронарних артерій, а також атеросклерозом черевної аорти, кальцифікацією атеросклеротичних бляшок і артеріосклерозом Менкеберга.

Поліморфізм гена MGP та інфаркт міокарда Редагувати

Лише в одному дослідження (ECTIM Study, Північна Ірландія, Франція) методом «випадок-контроль» аналізували зв'язок 6 варіантів SNP гена MGP з розвитком інфаркту міокарда (ІМ). Було показано, що частота алелів і розподіл генотипів за всіма видами SNP однакові у хворих на ІМ і в контрольній групі. Тільки в одній підгрупі, у якій хворих і контрольних суб'єктів було поділено на таких, що мають високий і низький ризик розвитку ішемічної хвороби серця, встановлено, що частота мінорних алелів −7А і 83Ala у хворих на ІМ з низьким рівнем факторів ризику є більшою, ніж у відповідній контрольній підгрупі.

У дослідженнях Гарбузової та співавт. показано, що у групі хворих з гострим коронарним синдромом, до якого відносили нестабільну стенокардію та інфаркт міокарда, частота мінорного алеля −7A, на відміну від двох інших мінорних алелів −138C і 83Ala, була вища, ніж у контрольній групі. Це дає підстави думати, що G-7A поліморфізм має стосунок до розвитку гострого коронарного синдрому, можливо, через вплив на процеси кальцифікації коронарних артерій.

Крім впливу на розвиток серцево-судинних хвороб, алельний поліморфізм MGP може мати стосунок і до деяких інших недуг та патологічних процесів, таких як сечокам'яна хвороба, остеопороз, випадіння зубів, інтоксикація свинцем (див. табл.).

Зв'язок однонуклеотидних поліморфізмів гена MGP з розвитком патологічних процесів і хвороб людини
Патологічний процес чи хвороба Вид поліморфізму Наявність зв'язку Популяція Посилання
Атеросклероз стегнових
артерій		 G-7A, Thr83Ala
T-138C		 +
 —		 Франція
Атеросклероз сонних
артерій		 G-7A, Thr83Ala T-138C – Франція
Кальцифікація коронарних
артерій		 G-7A, T-138C, Thr83Ala +, тільки в
чоловіків		 США
Інфаркт міокарда (ІФ) G-7A, Thr83Ala

T-138C		 +, тільки в групі хворих з низьким
ризиком розвитку ІФ чоловіків
 –		 Північна Ірландія, Франція
Атеросклероз черевної аорти,
склероз Менкеберга, кальцифікація
трахеї, кальцифікація реберних
хрящів		 T-138C – Японія
Кальцифікація коронарних артерій
Остеопороз		 T-138C –
 –		 США
Смертність від серцево-судинних недуг
у хворих з хронічною нирковою
недостатністю		 G-7A, T-138C + Італія
Хронічна свинцева інтоксикація T-138C – Індія
Сечокам'яна хвороба Thr83Ala
T-138C, G-7A		 +
 —		 Японія
Постменопаузальний остеопороз CA-повтори +
 —		 Японія
Корея
Випадіння зубів у жінок
похилого віку		 CA-повтори + Японія
Рисунок 7. Ілюстрація процесів, що пов'язані з утворенням і функціонуванням MGP. VDR — рецептор вітаміну D; RAR — рецептор ретиноєвої кислоти; VKOR — вітамін К-епоксидоредуктаза; KH2, KO — відповідно відновлена і окиснена форми вітаміну K; BMP2 — кістковий морфогенетичний протеїн

Узагальнення Редагувати

На рис. 7 у вигляді схеми представлено основні складові процесу, що забезпечує функціонування MGP в тканинах організму і зокрема в стінках кровоносних судин. Такими складовими є:

  1. регуляція експресії гена MGP, яка здійснюватися іонами кальцію, вітамінами D і A, цілим рядом цитокінів;
  2. експресія гена MGP, завдяки якій в клітинах синтезується цей білок;
  3. посттрансляційна модифікація молекул MGP, яка полягає в γ-карбоксилюванні залишків глютамінової кислоти протеїну і потребує участі вітаміну K та ферментів, що його відновлюють;
  4. секреція MGP клітинами в позаклітинний простір;
  5. власне функціональні ефекти MGP, серед яких:
  • зв'язування з іонами кальцію та кристалами гідроксіапатиту;
  • взаємодія з компонентами позаклітинного матриксу;
  • зв'язування з BMP-2;
  • участь у регуляції апоптозу.

У кінцевому підсумку зазначені ефекти зумовлюють антикальциногенну дію MGP, що виявляє себе інгібуванням мінералізації м'яких тканин в умовах, коли концентрація іонів кальцію і фосфатів у крові та міжклітинній рідині перевищує поріг, необхідний для осадження солей і початку кристалізації. У разі розладів наведених вище процесів порушуються функції MGP, аж до повного їх випадіння, що може спричинятися до кальцифікації судинної стінки — важливого компоненту як атеросклеротичних уражень, так і артеріосклерозу Менкеберга. Яке це має значення для дальшого розвитку подій, зокрема для виникнення тяжких ускладнень (інфарктів, інсультів, утворення аневризм та їх розриву), ще слід вивчати, досліджуючи зв'язок MGP та різних варіантів його гена з хворобами людини.

Примітки Редагувати

  1. Захворювання, генетично пов'язані з Матриксний Gla-протеїн переглянути/редагувати посилання на ВікіДаних. 
  2. Human PubMed Reference:. 
  3. Mouse PubMed Reference:. 
  4. (англ.). Архів оригіналу за 27 вересня 2018. Процитовано 26 квітня 2018. 
  5. (англ.). Архів оригіналу за 21 квітня 2018. Процитовано 26 квітня 2018. 
  6. Price P.A.; Urist M.R., Otawara Y, (1983). Matrix Gla protein, a new γ-carboxyglutamic acid-containing protein which is associated with the organic matrix of bone. Biochem. Biophys. Res. Commun. 117 (1): 765–771. doi:10.1016/0006-291X(83)91663-7. 
  7. ↑ Price P.A.; Williamson M.K. (1985). Primary structure of bovine matrix Gla protein, a new vitamin K-dependent bone protein. J. Biol. Chem. 260 (1): 14971–14975. 
  8. ↑ Cancela L.; Hsiehg C.-L., Francket U., Price P.A. (1990). Molecular structure, chromosome assignment, and promoter organization of the human matrix Gla protein gene. J. Biol. Chem. 265 (1): 15040–15048. 
  9. ↑ Fraser J.D.; Price P.A. (1988). Lung, heart, and kidney express high levels of mRNA for the vitamin K-dependent matrix Gla protein. J. Biol. Chem. 263 (1): 11033–11036. 
  10. ↑ Price P.A.; Faus S.A., Williamson M.K. (2000). Warfarin-iduced artery calcification is accelerated by growth and vitamin D. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 20 (1): 317–327. doi:10.1161/01.ATV.20.2.317. 
  11. ↑ Fraser J.D.; Otawara Y., Price P.A. (1988). 1,25-Dihydroxyvitamin D3 stimulates the synthesis of matrix γ-carboxyglutamic acid protein by osteosarcoma cells. J. Biol. Chem. 263 (1): 911–916. 
  12. Hale J.E.; Fraser J.D., Price P.A. (2000). The identification of matrix Gla protein in cartilage. J. Biol. Chem. 263 (1): 5820–5824. 
  13. ↑ Cancela M.L.; Price P.A. (1992). Retinoic acid induces matrix Gla protein gene expression in human bone cells. Endocrinology 130 (1): 102–108. doi:10.1210/en.130.1.102. 
  14. ↑ Rannels S.R.; Cancela M.L., Wolpert E.B., Price P.A. (1993). Matrix Gla protein mRNA expression in cultured type II pneumocytes. Am. J. Physiol. 265 (1): L270–L278. 
  15. ↑ Shanahan C.M.; Weissberg P.L., Metcalfe J.C. (1993). . Circ. Res. 73 (1): 193–204. Архів оригіналу за 4 жовтня 2013. Процитовано 2 жовтня 2013. 
  16. Hale J.E.; Williamson M.K., Price P.A. (1993). . J. Biol. Chem. 266 (1): 21145–21149. Архів оригіналу за 4 жовтня 2013. Процитовано 2 жовтня 2013. 
  17. Rice J.S.; Williamson M.K., Price P.A. (1994). . J. Bone Min. Res. 9 (1): 567–576. doi:10.1002/jbmr.5650090417. Архів оригіналу за 4 жовтня 2013. Процитовано 2 жовтня 2013. 
  18. Price J.S.; Rice J.S., Williamson M.K. (1994). Conserved phosphorylation of serines in the Ser-X-Glu/Ser(P) sequences of the vitamin K-dependent matrix Gla protein from shark, lamb, rat, cow, and human. Protein Sci. 3 (1): 822– 830. 
  19. ↑ Herrmann S.M.; Whatling C., Brand E., Nikaud V., Gariepy J., Simon A., Evans A., Ruidavets L.B., Arveiler D., Luc G., Tiret L., Henney A., Cambien F. (2000). Polymorphisms of the human matrix Gla protein (MGP) gene, vascular calcification, and myocardial infarction. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 20 (1): 2386–2393. doi:10.1161/01.ATV.20.11.2386. 
  20. ↑ Farzaneh-Far A.; Davies J.D., Braam L.A., Spronk H.M., Proudfoot D., Chan S.W., O'Shaughnessy K.M., Weissberg P.L., Vermeer C., Shanaham C.M. (2001). A Polymorphism of the human matrix γ-carboxyglutamic acid protein promoter alters binding of an activating protein-1 complex and is associated with altered transcription and serum levels. J. Biol. Chem. 276 (35): 32466–32473. doi:10.1074/jbc.M104909200. 
  21. ↑ Kobayashi N.; Kitazawa R., Maeda S., Schurgers L.J., Kitazawa S. (2000). . Kobe J. Med. Sci. 50 (1): 69–81. Архів оригіналу за 14 грудня 2012. Процитовано 2 жовтня 2013. 
  22. ↑ Proudfoot D.; Shanahan C.M. (2006). Molecular mechanisms mediating vascular calcification: role of matrix Gla protein. Nephrology (Carlton) 11 (1): 455–461. doi:10.1111/j.1440-1797.2006.00660.x. 
  23. Fraser J.D.; Price P.A. (1990). . Calcif. Tissue Int. 46 (1): 270–279. Архів оригіналу за 4 жовтня 2013. Процитовано 27 червня 2022. 
  24. Owen T.A.; Aronow M.S., Barone L.M., Bettencourt B., Stein G.S., Lian J.B. (1991). leiotropic effects of vitamin D on osteoblast gene expression are related to the proliferative and differentiated state of the bone cell phenotype: Dependency upon basal levels of gene expression, duration of exposure, and bone matrix competency in normal rat osteoblast cultures. Endocrinology 128 (1): 1496–1504. doi:10.1210/endo-128-3-1496. 
  25. ↑ Farzaneh-Far A.; Weissberg P.L., Proudfoot D., Shanahan C.M. (2001). Transcriptional regulation of matrix gla protein. Z. Kardiol. 90 (1): 38–42. doi:10.1007/s003920170040. 
  26. Kirfel J.; Kelter M., Cancela L.M., Price P.A., Schule R. (1997). identification of a novel negative retinoic acid responsive element in the promoter of the human matrix Gla protein gene. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 94. (1): 2227–2232. 
  27. Farzaneh-Far A.; Proudfoot D., Weissberg P.L., Shanahan C.M. (2000). Matrix gla protein is regulated by a mechanism functionally related to the calcium-sensing receptor. Biochem. Biophys. Res. 277 (1): 736–740. doi:10.1006/bbrc.2000.3747. 
  28. ↑ Reynolds J.L.; Joannides A.J., Skepper J.N., McNair R., Schurgers L.J., Proudfoot D., Jahnen-Dechent W., Weissberg P.L., Shanahan C.M. (2004). Human vascular smooth muscle cells undergo vesicle-mediated calcification in response to changes in extracellular calcium and phosphate concentrations: a potential mechanism for accelerated vascular calcification in ESRD. J. Am. Soc. Nephrol. 15 (1): 2857–2867. doi:10.1097/01.ASN.0000141960.01035.28. 
  29. Yang H.; Curinga G., Giachelli C.M. (2004). Elevated extracellular calcium levels induce smooth muscle cell matrix mineralization in vitro. Kidney Int. 66 (1): 2293–2299. doi:10.1111/j.1523-1755.2004.66015.x. 
  30. Stheneur C.; CDumontier M.F., Guedes C. et al. (2004). Basic fibroblast growth factor as a selective inducer of matrix Gla protein gene expression in proliferative chondrocytes. Biochem. J. 369 (1): 63–70. doi:10.1042/BJ20020549. 
  31. Zhao J.; Warburton D. (1997). . Am. J. Physiol. 273 (1): L282–L287. Архів оригіналу за 4 жовтня 2013. Процитовано 2 жовтня 2013. 
  32. ↑ Holbrook A.M.; Pereira J.A., Labiris R., et al. (2005). . Arch. Intern. Med. 165 (1): 1095–1106. doi:10.1001/archinte.165.10.1095. Архів оригіналу за 4 жовтня 2013. Процитовано 2 жовтня 2013. 
  33. Cancela M.L.; Hu B., Price P.A. (1997). . J. Cell. Physiol. 171 (1): 125–134. doi:10.1002/(SICI)1097-4652(199705)171:2<125::AID-JCP2>3.0.CO;2-Q. Архів оригіналу за 4 жовтня 2013. Процитовано 2 жовтня 2013. 
  34. ↑ Sato Y; Nakamura R., Satoh M., Fujishita K., Mori S., Ishida S., Yamaguchi T., Inoue K., Nagao T., Ohno Y. (2005). . Circ. Res. 97 (1): 550–557. doi:10.1161/​01.RES.0000181431.04290.bd. Архів оригіналу за 4 жовтня 2013. Процитовано 2 жовтня 2013. 
  35. Shanahan C. M.; Cary N. R., Metcalfe J. C. et al. (1994). High expression of genes for calcification regulating proteins in human atherosclerotic plaques. J. Clin. Invest. 93 (1): 2393–2402. doi:10.1172/JCI117246. 
  36. ↑ Proudfoot D.; Skepper J.N., Shanahan C.M., Weissberg P.L. (1998). Calcification of human vascular cells in vitro is correlated with high levels of matrix Gla protein and low levels of osteopontin expression. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 18 (1): 379–388. doi:10.1161/​01.ATV.18.3.379. 
  37. ↑ Schurgers L.J.; Teunissen K.J., Knapen M.H., Kwaijtaal M., van Diest R., Appels A., Reutelingsperger C.P., Cleutjens J.P., Vermeer C. (1998). Novel conformation-specific antibodies against matrix gamma-carboxyglutamic acid (Gla) protein: undercarboxylated matrix Gla protein as marker for vascular calcification. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 25 (1): 1629–1633. doi:10.1161/​01.ATV.0000173313.46222.43. 
  38. Masterjohn C (1998). Vitamin D toxicity redefined: vitamin K and the molecular mechanism. Med. Hypoth. 68 (1): 1026–1034. doi:10.1016/j.mehy.2006.09.051. 
  39. ↑ Price P.A.; Faus S.A., Williamson M.K. (1998). Warfarin causes rapid calcification of the elastic lamellae in rat arteries and heart valves. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 18 (1): 1400–1407. doi:10.1161/​01.ATV.18.9.1400. 
  40. ↑ Wajih N; Sane D.C., Hutson S.M., Wallin R. (2004). The inhibitory effect of calumenin on the vitamin K-dependent gamma-carboxylation system. Characterization of the system in normal and warfarin-resistant rats. J. Biol. Chem. 279 (1): 276–283. doi:10.1074/jbc.M401645200. 
  41. Yabe D.; Nakamura T., Kanazawa N., Tashiro K., Honjo T. Calumenin, (1997). Calumenin, a Ca2+-binding protein retained in the endoplasmic reticulum with a novel carboxyl-terminal sequence, HDEF. J. Biol. Chem. 272 (1): 232–239. doi:10.1074/jbc.272.29.18232. 
  42. Coppinger J.A.; Cagney G., Toomey S. et al. (1997). Characterization of the proteins released from activated platelets leads to localization of novel platelet proteins in human atherosclerotic lesions. Blood. 103 (1): 2096–2104. doi:10.1182/blood-2003-08-2804. [недоступне посилання з листопадаа 2019]
  43. Lian J.B.; Skinner M., Glimcher M.J., Gallop P. (1976). The presence of γ-carboxyglutamic acid in the proteins associated with ectopic calcification. Biochem. Biophys. Res. Commun. 73 (1): 349–356. doi:10.1016/0006-291X(76)90714-2. 
  44. Levy R.J.; Lian J.B., Gallop P. (1979). Atherocalcin, a γ-carboxyglutamic acid containing protein from atherosclerotic plaque. Biochem. Biophys. Res. Commun. 91 (1): 41–49. doi:10.1016/0006-291X(79)90580-1. 
  45. Levy R.J.; Howard S.L., Oshry L.J. (1986). Carboxyglutamic acid (Gla) containing proteins of human calcified atherosclerotic plaque solubilized by EDTA. Atherosclerosis. 59 (1): 155–160. doi:10.1016/0021-9150(86)90044-4. 
  46. ↑ Shanahan C.M.; Proudfoot D., Tyson K.L., Cary N. R. B., Edmonds M., Weissberg P. L. (2000). . Z. Kardiol. 89 (2): II/63–II/68. Архів оригіналу за 5 жовтня 2013. Процитовано 2 жовтня 2013. 
  47. ↑ Spronk H.M.; Soute B.A., Schurgers L.J., Cleutjens J.P., Thijssen H.H., De Mey J.G., Vermeer C. (2001). Matrix Gla protein accumulates at the border of regions of calcification and normal tissue in the media of the arterial vessel wall. Biochem. Biophys. Res. Commun. 289 (1): 485–490. doi:10.1006/bbrc.2001.5996. 
  48. ↑ Bostrom K.; Watson K.E., Horn S., Wortham C., Herman I.M., Demer L.L. (1993). Bone morphogenetic expression in human atherosclerotic lesions. J. Clin. Invest. 91 (1): 1800–1809. doi:10.1172/JCI116391. 
  49. Jeziorska M.; McCollum C., Wooley D.E. (1998). Observations on bone formation and remodelling in advanced atherosclerotic lesions of human carotid arteries. Virchows Arch. 433 (1): 559–565. doi:10.1007/s004280050289. 
  50. Bobryshev Y.V. (2005). Calcification of elastic fibers in human atherosclerotic plaque. Atherosclerosis. 180 (1): 293–303. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2005.01.024. 
  51. ↑ Shanahan C.M.; Cary N.R., Salisbury J.R., Proudfoot D., Weissberg P.L., Edmonds M.E. (1999). Medial localization of mineralization-regulating proteins in association with Monckeberg’s sclerosis: evidence for smooth muscle cell-mediated vascular calcification. Circulation. 100 (1): 2168–2176. doi:10.1161/​01.CIR.100.21.2168. 
  52. Severson A.R.; Ingram R.T., Fitzpatrick L.A. (1995). Matrix proteins associated with bone calcification are present in human vascular smooth muscle cells grown in vitro. In Vitro Cell. Dev. Biol. 31 (1): 853–857. PMID 8826089. doi:10.1007/BF02634569. 
  53. Mori K.; Shioi A., Jono S. et al. (1995). Expression of matrix Gla protein (MGP) in an in vitro model of vascular calcification. FEBS Lett. 433 (1): 19–22. doi:10.1016/S0014-5793(98)00870-9. 
  54. ↑ Sweatt A.; Sane D.C., Hutson S.M., Wallin L. (2003). Matrix Gla protein (MGP) and bone morphogenetic protein-2 in aortic calcified lesions of aging rats. J. Thromb. Haemost. 1 (1): 178–185. doi:10.1046/j.1538-7836.2003.00023.x. 
  55. Price P.A.; Williamson M.K. (1981). . J. Biol. Chem. 256 (1): 12754–12759. Архів оригіналу за 22 грудня 2018. Процитовано 3 жовтня 2013. 
  56. Hackeng T.M.; Rosing J., Spronk H.M., Vermeer C. (2001). Total chemical synthesis of human matrix Gla protein. Protein Sci. 10 (1): 864–870. doi:10.1110/ps.44701. 
  57. Roy M.E.; Nishimoto S.K. (2001). Matrix Gla protein binding to hydroxyapatite is dependent on the ionic environment: Calcium enhances binding affinity but phosphate and magnesium decrease affinity. Bone. 31 (1): 296–302. 
  58. ↑ Price P.A.; Thomas G.R., Pardini A.W., Figueira W.F., Caputo J.M., Williamson M.K. (2001). Discovery of a high molecular weight complex of calcium, phosphate, fetuin, and matrix gamma-carboxyglutamic acid protein in the serum of etidronate-treated rats. J. Biol. Chem. 277 (1): 3926–3934. doi:10.1074/jbc.M106366200. 
  59. ↑ Nishimoto S.K.; Nishimoto M. (2005). Matrix Gla protein C-terminal region binds to vitronectin. Co-localization suggests binding occurs during tissue development. Matrix Biol. 24 (1): 353–361. doi:10.1016/j.matbio.2005.05.004. 
  60. Price P.A.; Chan W.S., Jolson D.M., Williamson M.K. (2006). The elastic lamellae of devitalized arteries calcify when incubated in serum. Evidence for a serum calcification factor. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 26 (1): 1079–1085. doi:10.1161/​01.ATV.0000216406.44762.7c. 
  61. Pereira L.; Andrikopoulos K., Tian J., Lee S.Y., Keene D.R., Ono R., Reinhardt D.P., Sakai L.Y., Biery N.J., Bunton T., Dietz H.C., Ramirez F. (1997). Targeting of the gene encoding fibrillin-1 recapitulates the vascular aspect of Marfan syndrome. Nat. Genet. 17 (1): 218 –222. doi:10.1038/ng1097-218. 
  62. Pereira L.; Lee S.Y., Gayraud B. et al. (1999). Pathogenetic sequence for aneurysm revealed in mice underexpressing fibrillin-1. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 96 (1): 3819–3823. doi:10.1073/pnas.96.7.3819. 
  63. Steitz S.A.; Speer M.Y., Curinga G. et al. (2001). Smooth muscle cell phenotypic transition associated with calcification: Upregulation of Cbfa1 and downregulation of smooth muscle lineage markers. Circ. Res. 89 (1): 1147–1154. doi:10.1161/​hh2401.101070. 
  64. Bostrom K.; Tsao D., Shen S., Wang Y., Demer L.L. (2001). Matrix GLA protein modulates differentiation induced by bone morphogenetic protein-2 in C3H10T1/2 cells. J. Biol. Chem. 276 (1): 14044 –14052. doi:10.1074/jbc.M008103200. 
  65. Zebboudj A.F.; Imura M. (2002). Matrix GLA protein, a regulatory protein for bone morphogenetic protein-2. J. Biol. Chem. 277 (1): 4388–4394. doi:10.1074/jbc.M109683200. 
  66. Yagami K.; Suh J.Y., Enomoto-Iwamoto M. et al. (1999). Matrix Gla protein is a developmental regulator of chondrocyte mineralization and, when constitutively expressed, blocks endochondral and intramembranous ossification in the limb. J. Cell Biol. 147 (1): 1097–1108. doi:10.1083/jcb.147.5.1097. 
  67. Tyson K.L.; Reynolds J.L., McNair R., Zhang Q., Weissberg P.L., Shanahan C.M. (2003). Osteo/chondrocytic transcription factors and their target genes exhibit distinct patterns of expression in human arterial calcification. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 23 (1): 489–494. doi:10.1161/01.atv.0000059406.92165.31. 
  68. Urist M.R. (1965). Bone: formation by autoinduction. Science. 150 (1): 893–899. doi:10.1126/science.150.3698.893. 
  69. Reddi A.H.; Reddi A. (2009). Bone morphogenetic proteins (BMPs): from morphogens to metabologens. Cytokine Growth Factor Rev. 20 (1): 341–342. doi:10.1016/j.cytogfr.2009.10.015. 
  70. Hruska K.A.; Mathew S., Saab G. (2005). Bone morphogenetic proteins in vascular calcification. Circ. Res. 97 (1): 105–114. doi:10.1161/​01.RES.00000175571.53833.6c. 
  71. Towler D.A.; Bidder M., Latifi T., Coleman T., Semenkovich C.F. (2005). Diet-induced diabetes activates an osteogenic gene regulatory program in the aortas of low density lipoprotein receptor-deficient mice. J. Biol. Chem. 273 (1): 30427–30434. doi:10.1074/jbc.273.46.30427. 
  72. Parhami F; Morrow A.D., Balucan J., Leitinger N., Watson A.D., Tintut Y., Berliner J.A., Demer L.L. (1997). Lipid oxidation products have opposite effects on calcifying vascular cell and bone cell differentiation. A possible explanation for the paradox of arterial calcification in osteoporotic patients. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 17 (1): 680–687. doi:10.1161/​01.ATV.17.4.680. 
  73. Fukui N.; Zhu Y., Maloney W.J., Clohisy J., Sandell L.J. (2003). Stimulation of BMP-2 expression by pro-inflammatory cytokines IL-1 and TNF-alpha in normal and osteoarthritic chondrocytes. Bone Joint Surg. Am. 85 (1): 59–66. doi:10.2106/JBJS.9320ebo. 
  74. Wallin R.; Schurgers L., Wajih N. (2008). Effects of the blood coagulation vitamin K as an inhibitor of arterial calcification. Thromb. Res. 122 (1): 411–417. doi:10.1016/j.thromres.2007.12.005. 
  75. ↑ Proudfoot D.; Skepper J.N., Hegyi L., Bennett M.R., Shanahan C.M., Peter L., Weissberg P.L. (2000). Apoptosis regulates human vascular calcification in vitro. Evidence for initiation of vascular calcification by apoptotic bodies. Circ. Res. 87 (1): 1055–1062. doi:10.1161/​01.RES.87.11.1055. 
  76. Proudfoot D.; Skepper J.N., Hegyi L., Farzaneh-Far A., Shanahan C.M., Weissberg P.L. (2001). The role of apoptosis in the initiation of vascular calcification. Z. Kardiol. 90 (1): 43–46. doi:10.1007/s003920170041. 
  77. Schoppet M.; Al-Fakhri N., Franke F.E., Katz N., Barth P.J., Maisch B., Preissner K.T., Hofbauer L.C. (2004). Localization of osteoprotegerin, tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand, and receptor activator of nuclear factor-κB ligand in Mönckeberg’s sclerosis and atherosclerosis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 89 (1): 4104–4112. doi:10.1210/jc.2003-031432. 
  78. Baudet C.; Perret E., Delpech B. et al. (1998). Differentially expressed genes in C6.9 glioma cells during vitamin D-induced cell death program. Cell Death Diff. 5 (1): 116–125. doi:10.1038/sj.cdd.4400327. 
  79. Briehl M.M.; Miesfeld R.L. (1991). Isolation and characterization of transcripts induced by androgen withdrawal and apoptotic cell death in the rat ventral prostate. Mol. Endocrinol. 5 (1): 1318–1388. doi:10.1210/mend-5-10-1381. 
  80. Newman B.; Gigout L.I., Sudre L., Grant M.E., Wallis G.A. (2001). Coordinated expression of matrix Gla protein is required during endochondral ossification for chondrocyte survival. J. Cell Biol. 154 (1): 659–666. doi:10.1083/jcb.200106040. 
  81. Meredith J.E.; Fazeli B., Schwartz M.A. (1993). . Mol. Biol. Cell. 4 (1): 953–961. Архів оригіналу за 30 квітня 2022. Процитовано 4 жовтня 2013. 
  82. Munroe P.B.; Olgunturk R.O., Fryns J.P., Van Maldergem L., Ziereisen F., Yuksel B., Gardiner R.M., Chung E. (1999). . Nat. Genet. 21 (1): 142–144. doi:10.1038/5102. Архів оригіналу за 4 жовтня 2013. Процитовано 3 жовтня 2013. 
  83. ↑ Braam L.A.; Dissel P., Gijsbers B.L., Spronk H.M.H., Hamulyak K., Soute B.A.M., Debie W., Vermeer C. (2000). Assay for human matrix Gla protein in serum. Potential applications in the cardiovascular field. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 20 (1): 1257–1261. doi:10.1161/​01.ATV.20.5.1257. 
  84. ↑ Jono S.; Vermeer C., Dissel P., Hasegava K., Shioi A., Taniwaki H., Kizu A., Nishizawa Y., Saito S. (2004). Matrix Gla protein is associated with coronary artery calcification as assessed by electron-beam computed tomography. Thromb. Haemost. 91 (1): 790–794. doi:10.1160/TH03-08-0572. 
  85. ↑ O’Donnell C.J.; Kyla Shea M., Price P.A., Gagnon D.R., Wilson P.W.F., Larson M.G., Kiel D.P., Hoffmann U., Ferencik M., Clouse M.E., Williamson M.K., Cupples L.A., Dawson-Hughes B., Booth S.L. (2006). Matrix Gla protein is associated with risk factors for atherosclerosis but not with coronary artery calcification). Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 26 (1): 2769–2774. doi:10.1161/01.ATV.0000245793.83158.06. 
  86. ↑ Brancaccio D.; Biondi M.L., Gallieni M., Turri O., Galassi A., Cecchini F., Russo D., Andreucci V., Cozzolino M. (2005). Matrix GLA protein gene polymorphisms: clinical correlates and cardiovascular mortality in chronic kidney disease patients. Am. J. Nephrol. 25 (1): 548–552. doi:10.1159/000088809. 
  87. ↑ Taylor B.C.; Schreiner P.J., Doherty T.M., Fornage M., Carr J.J., Sidney S. (2005). Matrix Gla protein and osteopontin genetic associations with coronary artery calcification and bone density: the CARDIA study. Hum. Genet. 116 (1): 525–528. doi:10.1007/s00439-005-1258-3. 
  88. ↑ Crosier M.D.; Booth S.L., Peter I., Dawson-Hughes B., Price P.A., O'Donnell C.J., Hoffmann U., Wiilliamson M.K., Ordovas J.M. (2009). Matrix Gla protein and osteopontin genetic associations with coronary artery calcification and bone density: the CARDIA study. J. Nutr. Sci. Vitaminol. 55 (1): 59–65. doi:10.3177/jnsv.55.59. 
  89. Garbuzova VY; Gurianova VL, Stroy DA, Dosenko VE, Parkhomenko AN, Ataman AV. (2012). . Exp Clin Cardiol. 17 (3): 30–33. Архів оригіналу за 13 березня 2022. Процитовано 4 жовтня 2013. 
  90. ↑ Gao; Yasui T., Itoh Y., Tozawa K., Hayashi Y., Kohri K. (2007). A polymorphism of matrix Gla protein gene is associated with kidney stones. J. Urol. 177 (1): 2361–2365. doi:10.1016/j.gene.2012.09.112. 
  91. ↑ Tsukamoto K.; Orimo H., Hosoi T., Miyao M., Yoshida H., Watanabe S., Suzuki T., Emi M. (2000). Association of bone mineral density with polymorphism of the human matrix Gla protein locus in elderly women. J. Bone Miner. Metab. 18 (1): 27–30. doi:10.1007/s007740050006. 
  92. ↑ Kim J.G.; Ku S.Y., Lee D.O., Jee B.C., Suh C.S., Kim S.H., Choi Y.M., Moon S.Y. (2006). . Menopause 13 (1): 467–473. Архів оригіналу за 5 жовтня 2013. Процитовано 4 жовтня 2013. 
  93. ↑ Hirano H.; Ezura Y., Ishiyama N., Yamaguchi M., Nasu I., Yoshida H., Suzuki T., Hosoi T., Emi M. (2003). . J. Hum. Genet. 48 (1): 288–292. Архів оригіналу за 5 жовтня 2013. Процитовано 4 жовтня 2013. 
  94. ↑ Shaik A.P.; Kaiser J. (2009). Individual susceptibility and genotoxicity in workers exposed to hazardous materials like lead. J. Hazard. Mater. 168 (1): 918–924. doi:10.1016/j.jhazmat.2009.02.129. 
  95. ↑ Shaik A.P.; Kaiser J. (2009b). Polymorphisms in MGP gene and their association with lead toxicity. Toxicol. Mech. Methods. 19 (1): 209–213. doi:10.1080/15376510802488181. 

Література Редагувати

  • The status, quality, and expansion of the NIH full-length cDNA project: the Mammalian Gene Collection (MGC).. Genome Res. 14: 2121 — 2127. 2004.  PubMed DOI:10.1101/gr.2596504
  • Price P.A., Rice J.S., Williamson M.K. (1994). Conserved phosphorylation of serines in the Ser-X-Glu/Ser(P) sequences of the vitamin K-dependent matrix Gla protein from shark, lamb, rat, cow, and human.. Protein Sci. 3: 822 — 830.  PubMed DOI:10.1002/pro.5560030511
  • Cancela M.L., Hsieh C.-L., Francke U., Price P.A. (1990). Molecular structure, chromosome assignment, and promoter organization of the human matrix Gla protein gene.. J. Biol. Chem. 265: 15040 — 15048.  PubMed
  • Chen L., O'Bryan J.P., Smith H.S., Liu E. (1990). Overexpression of matrix Gla protein mRNA in malignant human breast cells: isolation by differential cDNA hybridization.. Oncogene 5: 1391 — 1395.  PubMed
  • Hale J.E., Williamson M.K., Price P.A. (1991). Carboxyl-terminal proteolytic processing of matrix Gla protein.. J. Biol. Chem. 266: 21145 — 21149.  PubMed

Оглядова література Редагувати

Вікіпедія, Українська, Україна, книга, книги, бібліотека, стаття, читати, завантажити, безкоштовно, безкоштовно завантажити, mp3, відео, mp4, 3gp, jpg, jpeg, gif, png, малюнок, музика, пісня, фільм, книга, гра, ігри
Дата публікації:
Matriksnij Gla proteyin bilok yakij koduyetsya genom MGP roztashovanim u lyudej na korotkomu plechi 12 yi hromosomi 4 Dovzhina polipeptidnogo lancyuga bilka stanovit 103 aminokislot a molekulyarna masa 12 353 5 MGP ye predstavnikom grupi zalezhnih vid vitaminu K bilkiv sho mistyat zalishki g karboksiglyutaminovoyi kisloti Gla Matriksnij Gla proteyinIdentifikatoriSimvoliMGP MGLAP NTI GIG36 matrix Gla proteinZovnishni ID OMIM 154870 MGI 96976 HomoloGene 693 GeneCards MGPPov yazani genetichni zahvoryuvannyasindrom Kejtelya 1 Ontologiya genaMolekulyarna funkciya calcium ion binding extracellular matrix structural constituent GO 0001948 GO 0016582 protein binding structural constituent of boneKlitinna komponenta GO 0005578 Pozaklitinna matricya extracellular region ekzosoma collagen containing extracellular matrixBiologichnij proces multicellular organism development Diferenciaciya klitin cartilage development cartilage condensation Osifikaciya regulation of bone mineralizationDzherela Amigo QuickGOOrtologiVidi Lyudina MishaEntrez4256 17313Ensembl ENSG00000111341 ENSMUSG00000030218UniProt P08493 P19788RefSeq mRNK NM 001190839NM 000900NM 008597RefSeq bilok NP 000891NP 001177768NP 032623Lokus UCSC Hr 12 14 88 14 89 MbHr 6 136 85 136 85 MbPubMed search 2 3 VikidaniDiv Red dlya lyudejDiv Red dlya mishejPoslidovnist aminokislot1020304050MKSLILLAILAALAVVTLCYESHESMESYELNPFINRRNANTFISPQQRWRAKVQERIRERSKPVHELNREACDDYRLCERYAMVYGYNAAYNRYFRKRRGTKA Alanin C Cisteyin D Asparaginova kislota E Glutaminova kislota F Fenilalanin G Glicin H Gistidin I Izolejcin K Lizin L Lejcin M Metionin N Asparagin P Prolin Q Glutamin R Arginin S Serin T Treonin V Valin W Triptofan Y Tirozin Risunok 1 Molekulyarna struktura matriksnogo Gla proteyinu Chervonim poznacheni zalishki glutaminovoyi kisloti sho pidlyagayut g karboksilyuvannyu Do ciyeyi zh grupi nalezhat bilki sho berut uchast u koagulyaciyi krovi protrombin faktor zsidannya krovi VII Faktor zsidannya krovi XI faktor zsidannya krovi X proteyin C proteyin S proteyin Z Podibnim do MGP ye kistkovij Gla proteyin BGP vidomij takozh pid nazvoyu osteokalcin Zmist 1 Istoriya vidkrittya 2 Biohimiya MGP 3 Gen MGP 4 Polimorfizmi poodinokih nukleotidiv v geni MGP 5 Regulyaciya ekspresiyi i aktivnosti MGP 5 1 Regulyaciya ekspresiyi gena MGP 5 1 1 Vitamin D 5 1 2 Retinoyeva kislota 5 1 3 Pozaklitinni ioni kalciyu 5 1 4 Citokini ta deyaki gormoni 5 2 Regulyaciya aktivnosti MGP na rivni posttranlsyacijnoyi modifikaciyi 5 2 1 Varfarin 5 2 2 Kalyumenin 6 MGP i kalcifikaciya sudinnoyi stinki 6 1 MGP i ateroskleroz 6 2 MGP i arterioskleroz Menkeberga 6 3 MGP i kalcifikaciya GMK sudin in vitro 7 Mehanizmi antikalcinogennoyi diyi MGP 7 1 Zv yazuvannya ioniv kalciyu ta kristaliv gidroksiapatitu 7 2 Zv yazuvannya z komponentami pozaklitinnogo matriksu 7 3 Vzayemodiya z kistkovim morfogenetichnim proteyinom BMP 2 7 4 Uchast u regulyaciyi apoptozu 8 Klinichni aspekti MGP 8 1 Sindrom Kejtelya u lyudej 8 2 Zv yazok MGP iz sercevo sudinnimi hvorobami lyudini 8 2 1 Polimorfizm gena MGP i riven MGP u krovi 8 2 2 Polimorfizm gena MGP i kalcifikaciya arterij 8 2 3 Polimorfizm gena MGP ta infarkt miokarda 9 Uzagalnennya 10 Primitki 11 Literatura 12 Oglyadova literaturaIstoriya vidkrittya RedaguvatiUpershe bilok nazvanij MGP bulo vidileno v 1983 roci v laboratoriyi Price z ekstraktiv demineralizovanogo matriksu kistok bikiv 6 Take ekstraguvannya zdijsnyuvali rozchinami sechovini z dodavannyam hloridu kalciyu MGP viyavivsya vidminnim vid vidkritogo ranishe BGP hocha mav z nim duzhe bagato shozhih ris sho svidchilo pro spilne evolyucijne pohodzhennya cih dvoh matriksnih proteyiniv Zgodom bulo viznacheno pervinnu strukturu MGP osnovni himichni harakteristiki lokalizaciyu gena MGP ta jogo budovu 7 8 Na vidminu vid BGP yakij sintezuyetsya viklyuchno v tkaninah kistok i zubiv strukturah z fiziologichnoyu mineralizaciyeyu MGP utvoryuyetsya v bagatoh m yakih tkaninah zokrema v hryashah serci nirkah legenyah stinkah krovonosnih sudin 9 10 U kozhnij z cih tkanin ekspresiyu MGP viyavlyali lishe v okremih specifichnih dlya danogo organa tipah klitin 9 Zdatnist do sintezu MGP mayut osteoblasti hondrociti gladkenki m yazovi klitini GMK sudin pnevmociti klitini nirkovogo epiteliyu fibroblasti makrofagi 9 10 11 12 13 14 15 U tkaninah sercya i legen shuriv riven mRNK MGP u 10 raziv a v tkaninah nirok u 5 raziv vishij nizh u kistkah Natomist vmist samogo MGP u cih tkaninah u 40 500 raziv nizhchij yaksho porivnyuvati z kistkami 9 Nizki rivni MGP na tli visokoyi ekspresiyi jogo gena navodyat na dumku sho cej bilok navryad chi diye vinyatkovo cherez nakopichennya v pozaklitinnomu matriksi Ochevidno sho MGP akumulyuyetsya tilki v miscyah kalcifikaciyi a bilsha jogo chastina sintezovana v m yakih tkaninah nadhodit u plazmu krovi de koncentraciya MGP stanovit vid 0 3 do 1 mkg ml zalezhno vid vidu tvarin 10 Biohimiya MGP Redaguvati nbsp Risunok 2 g karboksilyuvannya MGP i cikl vitaminu K KH2 vidnovlena forma vitaminu K gidrohinon KO okisnena forma vitaminu K epoksid VKOR vitamin K epoksidreduktazaMolekula MGP lyudini mol masa 10 kDa skladayetsya z 84 aminokislotnih zalishkiv 5 z yakih predstavleno g karboksiglyutaminovoyu kislotoyu Gla 10 ris 1 Z kistok shuriv vidileno dvi formi MGP sho mayut 79 i 83 zalishki tobto v nih brakuye vidpovidno 5 i 1 aminokislot vid C kincya bilkovoyi molekuli 7 8 Na vidminu vid usih vidomih sogodni vitamin K zalezhnih bilkiv MGP ne maye formi propeptidu 8 Hocha MGP mistit velikij vidsotok gidrofilnih aminokislotnih zalishkiv vin majzhe ne rozchinnij u vodi rozchinnist lt 10 mkg ml a tomu jogo transport plazmoyu krovi mozhe vidbuvatisya tilki v kompleksi z inshimi vodorozchinnimi bilkami Shojno sintezovana molekula MGP skladayetsya iz 103 aminokislotnih zalishkiv 84 ce zrilij bilok ta 19 transmembrannij signalnij peptid i mistit pochinayuchi z N kincya tri funkcionalni dilyanki transmembrannij signalnij peptid transmembrane signal peptide imovirnij sajt sho jogo rozpiznaye g karboksilaza putative recognition site for g carboxylase domen sho mistit zalishki Gla Gla containing domain 8 Utvorenij u klitinah MGP zaznaye posttranslyacijnoyi modifikaciyi yaka polyagaye v karboksilyuvanni p yati zalishkiv glyutaminovoyi kisloti Glu z utvorennyam g karboksiglutaminovoyi kisloti Gla Zaznachena reakciya katalizuyetsya fermentom g glyutamilkarboksilazoyu GGCX i ye spryazhenoyu z okisnennyam vidnovlenoyi formi vitaminu K gidrohinonu v 2 3 epoksid vitaminu K ris 2 Takim chinom bez okisnennya vitaminu K ne mozhe vidbuvatisya karboksilyuvannya Glu zalishkiv molekuli MGP U svoyu chergu dostatnya kilkist vitaminu K dlya reakciyi karboksilyuvannya MGP zalezhit vid stanu zvorotnoyi reakciyi jogo vidnovlennya yaka zdijsnyuyetsya za dopomogoyu vitamin K epoksidreduktaznogo kompleksu VKOR Na dodatok do g karboksilyuvannya MGP mozhe zaznavati j inshih posttranslyacijnih modifikacij zokrema specifichnogo proteolitichnogo rozsheplennya v S terminalnij dilyanci molekuli 16 17 fosforilyuvannya troh serinovih zalishkiv u N kincevomu hvosti 18 Pislya navedenih vishe reakcij MGP nakopichuyetsya u strukturah aparatu Goldzhi i sekretuyetsya v pozaklitinnij prostir de i vikonuye svoyi funkciyi Gen MGP RedaguvatiGen MGP u lyudini predstavleno odniyeyu kopiyeyu yaka mistitsya v korotkomu plechi 12 yi hromosomi 12p12 3 13 1 8 nbsp Risunok 3 Struktura gena MGP i lokalizaciya troh jogo odnonukleotidnih polimorfizmivU nomu zakodovano 84 aminokislotni zalishki zrilogo bilka i 19 zalishkiv transmembrannogo signalnogo peptidu Dovzhina gena 3900 nukleotidiv vin skladayetsya z 4 ekzoniv rozdilenih troma velikimi promizhnimi poslidovnostyami intronami na yaki pripadaye bilsh nizh 80 zagalnoyi dovzhini gena 8 ris 3 Kozhna z troh funkcionalnih dilyanok bilka transmembrannij signalnij peptid sajt rozpiznavannya g karboksilazi i domen sho mistit zalishki Gla koduyetsya okremim ekzonom gena MGP Chetvertij ekzon koduye dilyanku bilka sho skladayetsya z 11 aminokislotnih zalishkiv a helical domain i lezhit mizh transmembrannim signalnim peptidom ta sajtom rozpiznavannya g karboksilazi Funkciya ciyeyi dilyanki MGP poki sho ne vidoma Podibna 4 ekzonna organizaciya harakterna i dlya gena osteokalcinu BGP Vona istotnim chinom vidriznyayetsya vid 2 ekzonnoyi organizaciyi geniv yaki koduyut vidpovidni dilyanki v inshih vidomih sogodni vitamin K zalezhnih bilkah Analiz promotornoyi chastini gena MGP pokazav sho poryad z tipovimi TATA i CAT boksami vona mistit regulyatorni poslidovnosti putative regulatory sequences gomologichni ranishe identifikovanim elementam sho vidpovidayut na diyu gormoniv i transkripcijnih faktoriv hormone and transcription factor responsive elements Zokrema okresleno dvi dilyanki promotora sho mistyat mozhlivi sajti zv yazuvannya receptoriv retinoyevoyi kisloti i vitaminu D 8 Polimorfizmi poodinokih nukleotidiv v geni MGP RedaguvatiSogodni opisano ponad 189 vidiv polimorfizmu poodinokih nukleotidiv SNP u geni MGP lyudini Z nih najkrashe doslidzheno z oglyadu yihnoyi asociaciyi z riznimi hvorobami tri div ris 3 T 138C rs 1800802 G 7A rs 1800801 Ala83Thr rs 4236 Polimorfizm T 138C stosuyetsya promotornoyi chastini gena dilyanki yaka utvoryuye kompleksi z yadernimi bilkami i sprijmaye yih regulyatorni vplivi G 7A lokalizovanij u pochatkovomu vidrizku promotora z yakogo startuye vlasne proces transkripciyi Thr83Ala u chetvertomu ekzoni sho koduye Gla mistkij domen Ostannij variant SNP zumovlyuye zaminu treoninu na alanin u peredostannomu 83 u zalishku molekuli MGP Pitannya pro te yak rizni vidi polimorfizmu gena MGP vplivayut na jogo ekspresiyu i zdatnist sprijmati rizni regulyatorni vplivi perebuvaye sogodni u centri uvagi doslidnikiv Yak odin z pidhodiv do jogo rozv yazannya vikoristovuyut vvedennya v kultivovani klitini genetichnih konstrukcij sho mistyat normalnij i patologichnij varianti promotora MGP ta gen lyuciferazi lyuciferaznij test Pershe take doslidzhennya bulo provedeno Germannom ta spivavt 19 Avtori pokazali sho polimorfizm G 7A ne vplivaye na promotornu aktivnist gena MGP timchasom yak aktivnist promotora z minornim alelem 138C patologichnij variant pri porivnyanni z 138T normalnim variantom bula mensha na 20 u GMK sudin shura i na 50 u kultivovanih fibroblastah lyudini Zovsim inshi dani bulo otrimano u doslidzhenni Farzaneha ta spivavt 20 Avtori vstanovili sho promotori z polimorfizmami G 7A i T 138C istotno zminyuyut transkripcijnu aktivnist gena MGP v sudinnih GMK shuriv in vitro Tak variant promotora z minornim alelem 7A viyavlyav aktivnist u 1 5 razi vishu nizh 7G a variant 138C buv u 4 razi aktivnishij za 138T Analiz promotora gena MGP pokazav sho polimorfizm T 138C stosuyetsya dilyanki sho ye kritichnoyu dlya procesiv transkripciyi v sudinnih GMK Same tut u poziciyi mizh 142 i 136 roztashovanij element sho mozhe zv yazuvati aktivacijnij proteyin 1 en AP 1 Vstanovleno sho pri polimorfizmi T 138C zminyuyetsya zv yazuvannya ciyeyi dilyanki promotora z kompleksom AP 1 Variant promotora z alelem 138T dobre zv yazuye kompleksi AP 1 do skladu yakih vhodyat c Jun JunB Fra 1 i Fra 2 i aktivuyetsya forbolovimi spolukami tim chasom zdatnist do zv yazuvannya AP 1 i nastupnoyi aktivaciyi u promotora z alelem 138C ye duzhe nizkoyu 20 Navedeni vishe dani pidtverdzhuyutsya robotoyu Kobayashi ta spivavt 21 u yakij vstanovleno sho variant promotora 138T na vidminu vid 138C zdaten utvoryuvati kompleksi z yadernimi bilkami AP 1 Prote sho stosuyetsya aktivnosti cih variantiv to yaponski doslidniki prijshli do zovsim inshih nizh Farzaneh ta spivavt visnovkiv pri vvedenni promotoriv gena MGP v kultivovani klitini raku molochnoyi zalozi lyudini aktivnist promotora z alelem 138T bula nabagato vishoyu yaksho porivnyuvati z alelem 138C Takim chinom neodnoznachni dani shodo vplivu riznih vidiv polimorfizmu gena MGP na jogo transkripcijnu aktivnist svidchat pro skladnist problemi i zumovlyuyut neobhidnist prodovzhuvati doslidzhennya v comu napryami Regulyaciya ekspresiyi i aktivnosti MGP RedaguvatiOb yektami regulyaciyi mozhut buti a ekspresiya gena MGP i b procesi posttranslyacijnoyi modifikaciyi bilka Yak uzhe zaznachalosya promotor gena MGP mistit dilyanki putative regulatory sequences sho mozhut sprijmati rizni regulyatorni vplivi Do takih zokrema vidnosyat sajti mozhlivogo zv yazuvannya z receptorami vitaminu D i retinoyevoyi kisloti 8 Regulyaciya ekspresiyi gena MGP Redaguvati Sered vivchenih in vitro faktoriv na ekspresiyu gena MGP vplivayut vitamin D retinoyeva kislota pozaklitinni ioni kalciyu deyaki citokini ta gormoni 22 Vitamin D Redaguvati Pokazano sho vitamin D3 zbilshuye sintez mRNK MGP v osteoklastah lyudini a takozh u hondrocitah osteoblastah ta klitinah osteosarkomi shuriv 11 23 24 Vin ne vplivaye na ekspresiyu gena MGP u fibroblastah hondrocitah ta osteoblastah lyudini U fiziologichnih koncentraciyah vitamin D3 posilyuye transkripciyu gena MGP v sudinnih GMK 25 Retinoyeva kislota Redaguvati Retinoyeva kislota posilyuye utvorennya mRNK MGP v kultivovanih klitinah lyudini fibroblastah hondrocitah osteoblastah u klitinah osteosarkomi ta v pnevmocitah II tipu u shuriv 13 14 Odnache vona zmenshuye ekspresiyu gena MGP v kultivovanih klitinah nirok i gladkom yazovih klitin sudin u shuriv a takozh u klitinah raku molochnoyi zalozi v lyudini 25 26 Takim chinom retinoyeva kislota po riznomu vplivaye na ekspresiyu MGP u riznih tipah klitin odnogo j togo zh vidu organizmiv Pozaklitinni ioni kalciyu Redaguvati Pri modelyuvanni giperkalciyemiyi u shuriv riven MGP u plazmi krovi strimko zrostaye Odne iz zaproponovanih poyasnen cogo polyagaye v tomu sho sudinni GMK mozhut vidchuvati zmini koncentraciyi pozaklitinnih ioniv kalciyu cherez kalcij sensornij mehanizm pov yazanij z chutlivimi do kalciyu receptorami U vidpovid na signal GMK zbilshuyut ekspresiyu gena MGP 27 Vvazhayut sho zbilshennya ekspresiyi MGP pri zrostanni koncentraciyi ionizovanogo kalciyu v tkaninah ye reakciyeyu yaka zapobigaye rozvitku patologichnoyi kalcifikaciyi m yakih tkanin 22 Takim chinom pozaklitinnij kalcij ye ne tilki potencijnim induktorom utvorennya kalciyevih kristaliv 28 29 ale j signalom sho regulyuye kalcifikaciyu cherez stimulyaciyu sintezu MGP Citokini ta deyaki gormoni Redaguvati U kulturi hondrocitiv insulinopodibnij faktor rostu 1 IGF 1 vidomij yak stimulyator diferenciyuvannya cih klitin zumovlyuye zmenshennya sintezu mRNK MGP 30 Natomist ingibitor diferenciyuvannya hondrocitiv faktor rostu fibroblastiv 2 posilyuye ekspresiyu gena MGP Na pidstavi cogo pripuskayut sho zaznacheni faktori rostu zminyuyut diferenciyuvannya hondrocitiv cherez vpliv na MGP Ye povidomlennya pro te sho TGF b transformuyuchij faktor rostu beta zbilshuye sintez mRNK MGP u legenevih klitinah embrioniv 31 Prote u doslidah z vvedennyam shtuchnih konstrukcij promotora MGP vseredinu kultivovanih sudinnih gladkom yazevih klitin shuriv pokazano sho TGF b prignichuye transkripciyu gena MGP 32 Epidermalnij faktor rostu znachno poslablyuye ekspresiyu MGP v kulturi klitin nirok u shuriv 33 Trijodtironin posilyuye transkripciyu gena MGP u sudinnih GMK shuriv ta lyudini 34 Ye povidomlennya pro te sho v gipotireoyidnih shuriv riven mRNK MGP zmenshuyetsya i na comu tli zrostaye vidkladannya kalciyu v aorti 34 Takim chinom velika kilkist faktoriv mozhe vplivati na ekspresiyu MGP shopravda z riznimi efektami na rizni tipi klitin Slid odnache zauvazhiti sho zbilshennya ekspresiyi MGP najchastishe vidbuvayetsya u miscyah kalcifikaciyi tkanin 35 36 37 U takih vipadkah posilennya sintezu MGP mozhe buti sproboyu klitin vidpovisti na kalcifikaciyu sposobom sho ingibuye cej proces Inshimi slovami ekspresiya MGP ye zalezhnoyu vid podij sho rozvivayutsya v tkaninah 22 Regulyaciya aktivnosti MGP na rivni posttranlsyacijnoyi modifikaciyi Redaguvati Na rivni posttranslyacijnoyi modifikaciyi osnovnim ob yektom regulyaciyi MGP ye g karboksilyuvannya zalishkiv glyutaminovoyi kisloti Cej proces zalezhit vid dostupnosti vidnovlenoyi formi vitaminu K KH2 yaka u svoyu chergu viznachayetsya balansom mizh jogo nadhodzhennyam v klitini i vikoristannyam z odnogo boku ta intensivnistyu vidnovlennya okisnenoyi formi vitaminu K KO z drugogo Krim cilkom zrozumilogo stanu gipovitaminozu K zmenshennya neobhidnogo pulu cogo vitaminu v klitinah mozhe buti zumovleno znachnim zrostannyam potreb u g karboksilyuvanni Tak visunuto gipotezu vidpovidno do yakoyi osnovni toksichni efekti visokih doz vitaminu D u tomu chisli ektopichna kalcifikaciya parenhimatoznih organiv i arterialnih sudin zumovleni nedostatnistyu vitaminu K yaka nastaye vnaslidok znachnogo posilennya sintezu bilkiv sho potrebuyut g karboksilyuvannya 38 U cih umovah nayavnogo vitaminu K nedostatno i znachna kilkist novoutvorenih bilkiv u tomu chisli MGP ne mozhe perejti v Gla formu a otzhe nabuti neobhidnoyi funkcionalnoyi aktivnosti Otzhe bud yake posilennya ekspresiyi MGP vimagaye zbilshennya dostupnosti vidnovlenoyi formi vitaminu K sho diye yak kofaktor g karboksilyuvannya Forma u yakij vitamin K mistitsya v produktah harchuvannya ye neaktivnoyu i potrebuye vidnovlennya do KH2 sistemoyu vitamin K epoksidreduktazi VKOR Proces okisnennya KH2 suprovodzhuyetsya dodavannyam karboksilnoyi grupi do zalishkiv glyutaminovoyi kisloti Glu v molekulah MGP utvoryuyetsya g karboksiglyutaminova kislota Gla i okisnenij u cij reakciyi vitamin K KO mozhe znovu buti vidnovlenij u cikli vidomomu yak VKOR cikl div ris 2 Diyalnist VKOR ciklu porushuyetsya pid vplivom deyakih ekzogennih ta endogennih faktoriv Varfarin Redaguvati Do pershih vidnosyat pohidni kumarinu sho zdatni blokuvati VKOR Takim zokrema ye varfarin 22 39 Sintetichne pohidne dikumarolu varfarin ye antikoagulyantom nepryamoyi diyi She z 50 h rokiv minulogo stolittya cej preparat vikoristovuyetsya v klinici yak efektivnij zasib zapobigannya tromboutvorennyu Antikoagulyantna diya varfarinu gruntuyetsya na ingibuvanni vitamin K epoksidreduktazi VKOR fermentu yakij peretvoryuye okisnenu formu vitaminu K u vidnovlenu pislya togo yak vidbudetsya karboksilyuvannya zalishkiv glutaminovoyi kisloti v molekulah protrombinu ta inshih vitamin K zalezhnih bilkiv do yakih vidnositsya i MGP Takim chinom pid vplivom varfarinu zmenshuyetsya pul vidnovlenogo vitaminu K a otzhe i utvorennya karboksilovanih funkcionalno aktivnih proteyiniv 32 Porushennya osnovnoyi posttranslyacijnoyi modifikaciyi MGP vede do togo sho ekspresiya gena MGP i riven cogo bilka nekarboksilovanogo u kalcifikovanih arteriyah zrostayut 39 Vodnochas zmenshuyetsya koncentraciya MGP u sirovatci krovi Kalyumenin Redaguvati Za ostannimi danimi v klitinah organizmu isnuye endogennij ingibitor g karboksilazi nazvanij kalyumeninom 40 Kalyumenin ye bilkom zdatnim zv yazuvati kalcij Jogo vpershe identifikuvali v tkaninah sercya mishej i viyavili v endoplazmatichnomu retikulumi ta aparati Goldzhi klitin 41 Vazhlivim ye te sho vin zv yazuyetsya z VKOR i zmenshuye jogo aktivnist a otzhe zumovlyuye mensh efektivnu diyalnist vitamin K zalezhnoyi sistemi g karboksilyuvannya 40 Pripuskayut sho kalyumenin pereshkodzhaye zv yazuvannyu varfarinu z VKOR Cikavo vidznachiti sho cej bilok ye produktom sekreciyi aktivovanih trombocitiv i jogo viyavlyayut v miscyah aterosklerotichnih urazhen u lyudini 42 Kalyumenin takim chinom mozhe buti vazhlivim faktorom sho zumovlyuye nakopichennya nedokarboksilovanogo tobto neaktivnogo MGP v aterosklerotichnih blyashkah MGP i kalcifikaciya sudinnoyi stinki RedaguvatiNayavnist Gla vmisnih bilkiv u sudinnij stinci bulo vpershe pokazano Layen ta spivavt 43 yaki vidilili aminokislotu Gla z luzhnih gidrolizativ kalcifikovanih ateromatoznih blyashok aorti lyudini U gidrolizatah neurazhenih sudin i v ne uskladnenih kalcinozom aterosklerotichnih blyashkah Gla ne viyavlyali sho dalo pidstavi dlya visnovku pro tisnij zv yazok mizh Gla vmisnimi bilkami i procesami ektopichnoyi kalcifikaciyi Livi ta spivavt 44 za dopomogoyu EDTA ekstrakciyi vidilili z aterosklerotichno zminenih arterij bilkovu frakciyu sho mistit Gla Nizkij riven bilkiv ciyeyi frakciyi buv harakternij dlya zhirovih smuzhok i fibroznih blyashok prote v kalcifikovanih blyashkah kilkist yih bula znachnoyu Avtori vvazhali sho voni vidkrili unikalnij Gla bilok yakij nazvali aterokalcinom mol masa 80 kDa 19 Gla zalishkiv na 1000 aminokislot Prote zgodom sami zh avtori povidomili sho aterokalcin ce artefakt zumovlenij zabrudnennyam preparativ sudin bilkami sirovatki krovi 45 Pislya vidkrittya MGP bulo dovedeno sho u stinkah krovonosnih sudin Gla vmisni bilki predstavleno same cim proteyinom 15 V arterialnij stinci MGP sintezuyetsya GMK mediyi ta intimi a v miscyah aterosklerotichnih urazhen i makrofagami 46 Za dopomogoyu monoklonalnih antitil bulo pokazano sho v stinci normalnih arterij lyudini MGP asocijovanij z GMK ta elastichnimi membranami v mediyi i z pozaklitinnim matriksom v adventiciyi 47 Bulo vstanovleno sho MGP maye stosunok do riznih vidiv kalcifikaciyi arterialnih sudin MGP i ateroskleroz Redaguvati Kalcifikaciya ateromatoznih blyashok ye odnim z procesiv sho zavershuye rozvitok degenerativnih zmin u vnutrishinj obolonci sudin intimi 48 49 50 Vivchennya nakopichennya i ekspresiyi MGP v takih blyashkah lyudini pokazalo sho molekuli cogo bilka mayut tisnij prostorovij zv yazok z miscyami vidkladannya gidroksiapatitu yih viyavlyali na mezhi z oseredkami kalcifikaciyi 46 47 Prote ekspresiya gena MGP utvorennya vidpovidnoyi mRNK v GMK ateromatoznih blyashok bula nizhchoyu yaksho porivnyuvati z GMK normalnih sudin yaki konstitutivno ekspresuyut cej bilok Vodnochas u blyashkah GMK pochinali utvoryuvati proteyini sho mayut stosunok do procesiv osteo hondrogenezu osteokalcin kistkovij sialoproteyin luzhnu fosfatazu i v normi v arterialnij stinci ne sintezuyutsya Ci sposterezhennya dali pidstavi dumati sho mineralizaciya struktur sudinnoyi stinki mozhe buti rezultatom porushennya balansu mizh prokalcinogennimi osteo hondrogennimi i antikalcinogennimi chinnikami Do ostannih bulo vidneseno MGP 46 MGP i arterioskleroz Menkeberga Redaguvati Tisnij prostorovij zv yazok MGP z oseredkami kalcifikaciyi bulo viyavleno i pri vivchenni arterij amputovanih kincivok u hvorih na cukrovij diabet Vidkladannya solej kalciyu u serednyu obolonku takih arterij arterioskleroz Menkeberga suprovodzhuvalosya yak i pri aterosklerozi zmenshennyam ekspresiyi gena MGP v GMK sudin 46 51 Na tli takih zmin GMK pochinali ekspresuvati osteogenni bilki div vishe Pri arteriosklerozi Menkeberga znikaye tisnij zv yazok MGP z elastichnimi membranami v miscyah kalcifikaciyi sudinnoyi stinki natomist i v lyudej i v shuriv znachnu kilkist MGP viyavlyali v pozaklitinnomu matriksi mediyi na mezhi z oseredkami mineralizaciyi 47 MGP i kalcifikaciya GMK sudin in vitro Redaguvati Pri kultivuvanni sudinni GMK vtrachayut oznaki svogo kontraktilnogo fenotipu i nabuvayut ris modifikovanih GMK migraciya proliferaciya sintez komponentiv spoluchnoyi tkanini harakternih dlya GMK aterosklerotichnih blyashok Z chasom sudinni GMK in vitro utvoryuyut bagatoklitinni vuzli yaki cherez 30 dniv spontanno kalcifikuyutsya Z momentu poyavi pershih oznak cogo procesu v GMK zrostaye ekspresiya gena MGP i deyakih osteogennih bilkiv ostekalcinu kistkovogo sialoproteyinu 36 51 52 Z inshogo boku ye dani pro te sho pri modelyuvanni kalcifikaciyi sudinnih GMK bikiv ekspresiya MGP u cih klitinah navpaki zmenshuyetsya 53 Vona povertayetsya do vihidnogo rivnya yaksho proces mineralizaciyi ingibuvati za dopomogoyu bisfosfonativ Takim chinom na pidstavi togo sho ekspresiya MGP v procesi kalcifikaciyi mozhe yak zmenshuvatisya tak i zrostati bulo zrobleno pripushennya pro dva mozhlivi varianti rozvitku podij Pershij z nih polyagaye v tomu sho chinniki yaki prignichuyut ekspresiyu gena MGP mozhut spriyati rozvitku mineralizaciyi sudinnoyi stinki Drugij u razi iniciyuvannya kalcifikaciyi inshimi mehanizmami mozhe posilyuvatisya ekspresiya adaptivnih bilkiv yaki obmezhuyut cej proces Do takih bilkiv avtori vidnesli MGP 51 Mehanizmi antikalcinogennoyi diyi MGP RedaguvatiAntikalcinogenni vlastivosti MGP viznachayutsya jogo Gla zalishkami Dokazom cogo ye toj fakt sho dekarboksilvanij MGP u yakomu zamist Gla mistitsya glutaminova kislota Glu vtrachaye svoyu aktivnist Pro ce svidchit i nizka imunogistohimichnih doslidzhen z vikoristannyam konformacijno specifichnih antitil do MGP 37 10 54 Tak bulo pokazano sho v kalcifikovanih sudinah starih shuriv 54 tak samo yak i v urazhenih arteriyah shuriv sho otrimuvali varfarin z visokimi dozami vitaminu D 55 mistitsya pogano karboksilovanij nedokarboksilovanij MGP Shurgers ta spivavt 37 vivchayuchi arteriyi lyudej vstanovili sho v neurazhenih sudinah MGP mozhna viyaviti tilki v karboksilovanij formi i navkolo elastichnih struktur Sho stosuyetsya arterij z kalcifikovanimi aterosklerotichnimi blyashkami i tih sho urazheni arteriosklerozom Menkeberga to MGP zavzhdi buv nedokarboksilovanim i mistivsya dovkola oseredkiv kalcifikaciyi Na pidstavi cih danih bulo zrobleno visnovok sho porushennya g karboksilyuvanya MGP tak samo yak i prignichennya jogo sintezu mozhe buti odnim z mehanizmiv kalcifikaciyi sudin Tochni mehanizmi za dopomogoyu yakih MGP ingibuye kalcifikaciyu sudin ostatochno ne z yasovano Sogodni vivchayutsya chotiri mozhlivi mehanizmi zv yazuvannya z ionami kalciyu i kristalami gidroksiapatitu zv yazuvannya z komponentami pozaklitinnogo matriksu vzayemodiya z kistkovim morfogenetichnim proteyinom BMP 2 i usunennya efektiv ostannogo uchast u regulyaciyi apoptozu nbsp Risunok 4 Utvorennya kompleksiv mizh bichnimi lancyugami arginina i g karboksiglyutaminovoyi kisloti molekul MGP i poverhnevimi zalishkami fosfatu ta kalciyem kristaliv gidroksiapatituZv yazuvannya ioniv kalciyu ta kristaliv gidroksiapatitu Redaguvati Odna z pershih gipotez shodo antikalcinogennoyi diyi MGP gruntuvalasya na zdatnosti Gla zalishkiv zv yazuvatisya z ionami kalciyu ta utvoryuvati razom iz zalishkami argininu kompleksi z gidroksiapatitom 7 ris 4 Zv yazuvannya nadlishku ioniv Ca2 v m yakih tkaninah maye zabezpechuvati yih vivedennya z pozaklitinnogo matriksu u krov 56 a zv yazuvannya z malimi kristalami ingibuye dalshij rist ostannih 57 58 Taka dumka pidtrimuyetsya tim sho mRNK MGP viyavlyayut u bagatoh tkaninah ale sam bilok nakopichuyetsya tilki v miscyah kalcifikaciyi i ye v plazmi krovi Vvazhayut sho zv yazuvannya z ionami Ca2 viklikaye konformacijni zmini v molekulah MGP ta inshih vitamin K zalezhnih bilkiv roblyachi yih aktivnimi 22 Viyavleno sho MGP ye komponentom sirovatkovogo kompleksu do skladu yakogo vhodyat takozh gidroksiapatit fetuyin ta inshi bilki 58 Cej kompleks viyavlyali v krovi shuriv sho otrimuvali odin z preparativ bisfosfonativ etidronat U comu zh doslidzhenni pokazano sho v kontrolnih tvarin u yakih gidroksiapatitnogo kompleksu nema znachna chastina MGP cirkulyuye yak komponent sirovatki z mol masoyu gt 300 kDa i tilki nevelika kilkist MGP vhodit do skladu bilkovogo kompleksu z mol masoyu lt 300 kDa Oskilki mol masa samogo MGP stanovit lishe 10 kDa div vishe ce daye pidstavi dumati sho osnovna chastina MGP perebuvaye v krovi abo v agregovanij formi abo zv yazana z shaperonami bilshoyi molekulyarnoyi masi Vidnosno malo doslidzhen provodilosya z MGP yak bilkom Ce poyasnyuyetsya tim sho jogo chista forma pogano rozchinna i vin agreguye pri nejtralnih znachennyah pH MGP rozchinnij v fiziologichnih buferah tilki v duzhe nizkih koncentraciyah 59 Ce mozhe oznachati sho pri nakopichenni MGP jogo molekuli zv yazuyutsya odna z odnoyu i bilshe ne mozhut vilno peremishuvatisya v tkanini azh poki ne zijdutsya z shaperonom yakij poperedzhaye agregaciyu precipitaciyu MGP Na sogodni mehanizmi yaki zdijsnyuyut transport MGP z klitin i tkanin a takozh faktori yaki pidtrimuyut rozchinnist MGP ne vidomi 22 Zv yazuvannya z komponentami pozaklitinnogo matriksu Redaguvati Elastin ye odnim z komponentiv pozaklitinnogo matriksu z yakim mozhe zv yazuvatisya MGP Za dopomogoyu imunogistologichnih metodiv pokazano sho v normalnih arteriyah lyudini molekuli povnistyu karboksilovanogo MGP mistyatsya poblizu elastichnih volokon 37 Lokalizaciya MGP v cih miscyah mozhe buti mehanizmom sho poperedzhaye kalcifikaciyu oskilki elastin ye vazhlivim substratom dlya iniciyuvannya utvorennya kalciyevih kristaliv 60 Elastichni volokna skladayutsya z elastinovogo yadra otochenogo mikrofibrilami Porushennya strukturi ostannih mozhe posilyuvati kalcifikaciyu Osnovnim bilkovim komponentom mikrofibril ye fibrilin 1 defektnij gen yakogo zumovlyuye poyavu produktu harakternogo dlya sindromu Marfana 61 U mishej u yakih zmenshena ekspresiya gena fibrilinu 1 pershoyu patologichnoyu oznakoyu sho yiyi viyavlyayut ye mediakalcinoz aorti 62 Takim chinom fibrilin 1 maye duzhe vazhlive znachennya dlya zapobigannya kalcifikaciyi serednoyi obolonki arterij Rozkrittya tochnih mehanizmiv vzayemodiyi MGP z komponentami elastichnih volokon bez sumnivu polipshit nashe rozuminnya togo yak MGP vikonuye svoyi funkciyi She odnim komponentom pozaklitinnogo matriksu z yakim mozhe zv yazuvatisya MGP ye glikoproteyin vitronektin 59 Na vidminu vid zv yazuvannya MGP z BMP2 div nizhche vzayemodiya z vitronektinom ne ye kalcijzalezhnoyu vona vidbuvayetsya na rivni C terminalnoyi dilyanki molekuli MGP a tomu ne zalezhit vid stanu karboksilyuvannya MGP Yake znachennya maye zv yazuvannya MGP z vitronektinom u sudinnij stinci she ne vidomo ale ye pripushennya sho taka vzayemodiya mozhe zminyuvati efekti MGP shodo aktivnosti BMP 2 Vzayemodiya z kistkovim morfogenetichnim proteyinom BMP 2 Redaguvati nbsp Risunok 6 Vzayemodiya z kistkovim morfogenetichnim proteyinom BMP 2 Cilij ryad faktiv svidchit pro te sho MGP maye stosunok do procesiv diferenciyuvannya sudinnih GMK i cej vpliv zdijsnyuyetsya cherez vzayemodiyu z BMP 2 Tak a arteriyi sho zaznayut kalcifikaciyi v MGP deficitnih mishej mistyat u mediyi podibni do hondrocitiv klitini a ne tipovi sudinni GMK i v nih posilena ekspresiya osteoblast specifichnogo transkripcijnogo faktoru cbfa1 Runx2 63 b pokazano sho MGP zv yazuyetsya z BMP 2 i prignichuye efekti ostannogo na diferenciyuvannya multipotentnih mezenhimnih klitin i stovburovih klitin chervonogo kistkovogo mozku 64 65 v posilennya ekspresiyi MGP v hondrocitah zatrimuye yih dozrivannya 66 g u kalcifikovanih sudinah lyudini menshe sintezuyetsya mRNK MGP zate posilena ekspresiya yak hryashovih tak i kistkovih markeriv takih yak kolagen II tipu i osteokalcin vidpovidno 51 67 Z navedenih sposterezhen viplivaye sho MGP ye neobhidnim dlya sudinnih GMK dlya togo shob pidtrimuvati yihnij kontraktilnij fenotip i poperedzhati yih diferenciyuvannya u napryami klitin prichetnih do hondro osteogenezu Za vidsutnosti MGP GMK sudin vtyaguyutsya v rizni shlyahi mezenhimnogo diferenciyuvannya i mozhut peretvoryuvatisya v klitini podibni do hondrocitiv chi osteoblastiv ta produkuvati matriks yakij spriyaye vidkladannyu solej kalciyu u viglyadi kristaliv gidroksiapatitu Dani pro te sho MGP zv yazuyetsya z BMP 2 i pripinyaye jogo funkcionalni efekti znachno rozshiryuyut nashi uyavlennya pro mehanizmi funkcionuvannya MGP BMP 2 ye duzhe vazhlivim faktorom morfogenezu v kistkah 68 69 ale krim togo vin zdaten indukuvati ekspresiyu nizki osteogennih geniv v sudinnih GMK 70 BMP 2 znahodyat u klitinah sho mistyatsya v dilyankah aterosklerotichnih urazhen 48 jogo ekspresiya mozhe buti indukovana oksidativnim stresom zapalennyam i giperglikemiyeyu 71 72 73 Otzhe slid dumati sho antagonizm MGP po vidnoshennyu do BMP 2 maye buti chinnikom sho poperedzhaye chi zmenshuye osteogenni efekti BMP 2 v sudinnij stinci Sogodni pokazano sho zv yazuvannya MGP z BMP 2 zalezhit vid ioniv kalciyu i v nomu bere uchast Gla domen molekuli MGP 54 74 Zvidsi viplivaye sho nedokarboksilovani formi MGP ne mozhut buti dostatno efektivnimi v ingibuvanni efektiv BMP 2 Uchast u regulyaciyi apoptozu Redaguvati Apoptoz ye vazhlivim mehanizmom sho iniciyuye kalcifikaciyu sudin 75 76 Tak apoptoz pereduye kalcifikaciyi bagatoklitinnih vuzliv sudinnih GMK u kulturi klitin 75 Apoptichni tilcya sho utvoryuyutsya iz sudinnih GMK mozhut vidigravati rol centriv formuvannya kalciyevih kristaliv yih viyavlyayut yak u miscyah aterosklerotichnih urazhen tak i pri Menkebergivskomu sklerozi 77 Vuzli sudinnih GMK in vitro mistyat vidnosno veliku kilkist klitin u stani apoptozu ta apoptichnih tilec Ekspresiya MGP ye najbilshoyu koli apoptichnij indeks u cih vuzlah syagaye svogo maksimumu 75 Ce vkazuye na mozhlivij zv yazok mizh MGP i apoptozom Krim togo MGP bulo viyavleno v apoptichnih tilcyah i matriksnih vezikulah sho utvoryuyutsya sudinnimi GMK in vivo Mozhlivo vin prisutnij u cih vezikulah dlya togo shob obmezhuvati yihnyu zdatnist do kalcifikaciyi 28 Ryad inshih doslidzhen daye pidstavi dumati sho ekspresiya MGP posilyuyetsya u vidpovid na apoptoz Tak utvorennya mRNK MGP zbilshuvalosya koli apoptoz indukuvali v klitinah gliomi chi u ventralnih epitelialnih klitinah prostati shuriv 78 79 U kultivovanih hondrocitah mishej posilena chi poslablena ekspresiya MGP na chitko viznachenih stadiyah dozrivannya suprovodzhuyetsya apoptozom 80 Krim togo dobre vidomo sho pozaklitinnij matriks i jogo konstitutivni bilki vplivayut na vizhivannya klitin 81 Dani pro te sho BMP 2 indukuye apoptoz v sudinnih GMK a MGP ye antagonistom BMP 2 dobre uzgodzhuyutsya z poglyadami na MGP yak vazhlivogo antiapoptichnogo faktora Prote vidkritim zalishayetsya pitannya pro te chi dijsno visoki rivni ekspresiyi MGP konche neobhidni dlya zahistu sudinnih GMK vid apoptozu Klinichni aspekti MGP RedaguvatiSindrom Kejtelya u lyudej Redaguvati Ridkisna autosomno recesivna hvoroba sindrom Kejtelya harakterizuyetsya a nenormalnoyu kalcifikaciyeyu hryashiv b periferichnim stenozom legenevoyi arteriyi i v gipoplaziyeyu serednoyi zoni oblichchya U takih hvorih rozvivayetsya virazhena kalcifikaciya krovonosnih sudin Vstanovleno sho hvoroba pov yazana z hromosomoyu 12 same z tim yiyi lokusom de znahoditsya gen MGP 12p12 3 13 1 82 Tri mutaciyi gena MGP c 69delG IVS1 2A G c 113T A vedut abo do vkorochennya molekuli MGP abo do yakisnih yiyi zmin unaslidok chogo MGP vtrachaye svoyu funkcionalnu aktivnist Viyavlenij zv yazok mizh takimi defektami MGP i rozvitkom kalcifikaciyi sudin mozhe svidchiti pro te sho cej bilok ye vazhlivim antikalcinogennim faktorom i v organizmi lyudini Prote na vidminu vid MGP deficitnih mishej hvori na sindrom Kejtelya dozhivayut do zrilogo viku ce oznachaye sho v lyudej isnuyut j inshi faktori yaki funkcionuyut yak ingibitori kalcifikaciyi sudin Krim togo yakisno zmineni molekuli MGP sho produkuyutsya u takih hvorih mabut mozhut zberigati hocha b chastinu svoyih antikalcinogennih vlastivostej u sudinnij stinci 22 Zv yazok MGP iz sercevo sudinnimi hvorobami lyudini Redaguvati Vid chasu vstanovlennya antikalcinogennih vlastivostej MGP postalo pitannya yaku rol vidigraye cej bilok u rozvitku hvorob lyudini zokrema sklerotichnih urazhen arterij aterosklerozu mediakalcinozu a takozh yihnih uskladnen infarktu miokarda insultiv tosho Doslidzhennya pishli u dvoh paralelnih napryamah Z odnogo boku doslidniki shukali zv yazok mizh rivnem MGP krovi i rozvitkom aterosklerotichnih zmin 83 84 85 z drugogo zh vivchavsya vpliv riznih variantiv polimorfizmu gena MGP na deyaki pokazniki urazhen arterij ta yih klinichni proyavi 19 20 21 86 87 Sho stosuyetsya pershoyi grupi robit to oderzhani v nih rezultati vkraj superechlivi Tak Braam ta spivavt 83 navodyat dani pro te sho rozvitok tyazhkogo aterosklerozu suprovodzhuyetsya zbilshennyam koncentraciyi MGP u sirovatci krovi Natomist Dzhono ta spivavt 84 vstanovili sho riven MGP krovi oberneno proporcijno korelyuye z kalcifikaciyeyu koronarnih sudin I nareshti O Donnel ta spivavt 85 pokazavshi zv yazok mizh rivnem MGP krovi i cilim ryadom faktoriv riziku aterosklerozu ne viyavili korelyaciyi mizh vmistom MGP i kalcifikaciyeyu koronarnih arterij Dani pro zv yazok riznih vidiv alelnogo polimorfizmu gena MGP z rivnem MGP krovi rozvitkom kalcifikaciyi arterij zokrema koronarnih i naslidkiv aterosklerozu zokrema infarktu miokarda tezh superechlivi Polimorfizm gena MGP i riven MGP u krovi Redaguvati U roboti Farzaneha ta spivavt 20 ne viyavili asociaciyi mizh G 7A polimorfizmom i vmistom MGP u sirovatci krovi zdorovih lyudej Niderlandi Vodnochas u comu doslidzhenni vstanovleno statistichno dostovirnij zv yazok mizh vishe zaznachenim pokaznikom i T 138C polimorfizmom najvishi znachennya MGP viyavlyali v gomozigot za minornim alelem C C najmenshi u gomozigot za osnovnim alelem T T promizhni velichini pokaznika buli v geterozigot T C Na vidminu vid navedenoyi vishe roboti Krojzer ta spivavt 88 ne viyavili asociaciyi mizh T 138C polimorfizmom i rivnem MGP sirovatki natomist pokazano statistichno dostovirnij zv yazok mizh G 7A i Thr83Ala variantami polimorfizmu u zdorovih cholovikiv i zhinok SShA z odnogo boku i koncentraciyeyu MGP krovi z drugogo U gomozigot za osnovnim alelem koncentraciya MGP bula najmensha u normalnih gomozigot najbilsha u geterozigot reyestruvali promizhni velichini cogo pokaznika Polimorfizm gena MGP i kalcifikaciya arterij Redaguvati U tij samij roboti 88 pokazano sho vsi tri vidi SNP G 7A T 138C Thr83Ala mayut zv yazok z kalcifikaciyeyu koronarnih arterij KKA u cholovikiv yak samostijno tak i v poyednanni z inshimi faktorami riziku aterosklerozu Vodnochas statistichno dostovirnoyi asociaciyi cih samih vidiv SNP z KKA u zhinok ne viyavleno Najbilsh asocijovanimi z KKA buli gomozigoti za minornim alelem U cholovikiv z takim genotipom pri vsih troh vidah SNP tyazhkist KKA bula dostovirno nizhchoyu nizh u gomozigot za osnovnim alelem Duzhe slabkij zv yazok mizh polimorfizmom MGP i kalcifikaciyeyu arterij bulo viyavleno pri doslidzhenni sonnih i stegnovih arterij u zdorovih volonteriv AXA Study Franciya 19 Tilki sered tih u kogo pri ultrazvukovomu doslidzhenni vstanovleno ateroskleroz stegnovih arterij z kalcifikaciyeyu blyashok minorni aleli 7A ta 83Ala zustrichalisya chastishe nizh u sub yektiv sho mali blyashki bez oznak yih kalcifikaciyi Ne vstanovleno zhodnogo zv yazku mizh alelnim polimorfizmom MGP i aterosklerozom sonnih arterij V inshih kilkoh doslidzhennyah ne viyavili zv yazku T 138C polimorfizmu z kalcifikaciyeyu koronarnih arterij 87 a takozh aterosklerozom cherevnoyi aorti kalcifikaciyeyu aterosklerotichnih blyashok i arteriosklerozom Menkeberga 21 Polimorfizm gena MGP ta infarkt miokarda Redaguvati Lishe v odnomu doslidzhennya ECTIM Study Pivnichna Irlandiya Franciya metodom vipadok kontrol analizuvali zv yazok 6 variantiv SNP gena MGP z rozvitkom infarktu miokarda IM 19 Bulo pokazano sho chastota aleliv i rozpodil genotipiv za vsima vidami SNP odnakovi u hvorih na IM i v kontrolnij grupi Tilki v odnij pidgrupi u yakij hvorih i kontrolnih sub yektiv bulo podileno na takih sho mayut visokij i nizkij rizik rozvitku ishemichnoyi hvorobi sercya vstanovleno sho chastota minornih aleliv 7A i 83Ala u hvorih na IM z nizkim rivnem faktoriv riziku ye bilshoyu nizh u vidpovidnij kontrolnij pidgrupi U doslidzhennyah Garbuzovoyi ta spivavt 89 pokazano sho u grupi hvorih z gostrim koronarnim sindromom do yakogo vidnosili nestabilnu stenokardiyu ta infarkt miokarda chastota minornogo alelya 7A na vidminu vid dvoh inshih minornih aleliv 138C i 83Ala bula visha nizh u kontrolnij grupi Ce daye pidstavi dumati sho G 7A polimorfizm maye stosunok do rozvitku gostrogo koronarnogo sindromu mozhlivo cherez vpliv na procesi kalcifikaciyi koronarnih arterij Krim vplivu na rozvitok sercevo sudinnih hvorob alelnij polimorfizm MGP mozhe mati stosunok i do deyakih inshih nedug ta patologichnih procesiv takih yak sechokam yana hvoroba 90 osteoporoz 91 92 vipadinnya zubiv 93 intoksikaciya svincem 94 95 div tabl Zv yazok odnonukleotidnih polimorfizmiv gena MGP z rozvitkom patologichnih procesiv i hvorob lyudini Patologichnij proces chi hvoroba Vid polimorfizmu Nayavnist zv yazku Populyaciya PosilannyaAteroskleroz stegnovih arterij G 7A Thr83Ala T 138C Franciya 19 Ateroskleroz sonnih arterij G 7A Thr83Ala T 138C Franciya 19 Kalcifikaciya koronarnih arterij G 7A T 138C Thr83Ala tilki v cholovikiv SShA 88 Infarkt miokarda IF G 7A Thr83Ala T 138C tilki v grupi hvorih z nizkim rizikom rozvitku IF cholovikiv Pivnichna Irlandiya Franciya 19 Ateroskleroz cherevnoyi aorti skleroz Menkeberga kalcifikaciya traheyi kalcifikaciya rebernih hryashiv T 138C Yaponiya 21 Kalcifikaciya koronarnih arterij Osteoporoz T 138C SShA 87 Smertnist vid sercevo sudinnih nedug u hvorih z hronichnoyu nirkovoyu nedostatnistyu G 7A T 138C Italiya 86 Hronichna svinceva intoksikaciya T 138C Indiya 94 95 Sechokam yana hvoroba Thr83Ala T 138C G 7A Yaponiya 90 Postmenopauzalnij osteoporoz CA povtori Yaponiya Koreya 91 92 Vipadinnya zubiv u zhinok pohilogo viku CA povtori Yaponiya 91 93 nbsp Risunok 7 Ilyustraciya procesiv sho pov yazani z utvorennyam i funkcionuvannyam MGP VDR receptor vitaminu D RAR receptor retinoyevoyi kisloti VKOR vitamin K epoksidoreduktaza KH2 KO vidpovidno vidnovlena i okisnena formi vitaminu K BMP2 kistkovij morfogenetichnij proteyinUzagalnennya RedaguvatiNa ris 7 u viglyadi shemi predstavleno osnovni skladovi procesu sho zabezpechuye funkcionuvannya MGP v tkaninah organizmu i zokrema v stinkah krovonosnih sudin Takimi skladovimi ye regulyaciya ekspresiyi gena MGP yaka zdijsnyuvatisya ionami kalciyu vitaminami D i A cilim ryadom citokiniv ekspresiya gena MGP zavdyaki yakij v klitinah sintezuyetsya cej bilok posttranslyacijna modifikaciya molekul MGP yaka polyagaye v g karboksilyuvanni zalishkiv glyutaminovoyi kisloti proteyinu i potrebuye uchasti vitaminu K ta fermentiv sho jogo vidnovlyuyut sekreciya MGP klitinami v pozaklitinnij prostir vlasne funkcionalni efekti MGP sered yakih zv yazuvannya z ionami kalciyu ta kristalami gidroksiapatitu vzayemodiya z komponentami pozaklitinnogo matriksu zv yazuvannya z BMP 2 uchast u regulyaciyi apoptozu U kincevomu pidsumku zaznacheni efekti zumovlyuyut antikalcinogennu diyu MGP sho viyavlyaye sebe ingibuvannyam mineralizaciyi m yakih tkanin v umovah koli koncentraciya ioniv kalciyu i fosfativ u krovi ta mizhklitinnij ridini perevishuye porig neobhidnij dlya osadzhennya solej i pochatku kristalizaciyi U razi rozladiv navedenih vishe procesiv porushuyutsya funkciyi MGP azh do povnogo yih vipadinnya sho mozhe sprichinyatisya do kalcifikaciyi sudinnoyi stinki vazhlivogo komponentu yak aterosklerotichnih urazhen tak i arteriosklerozu Menkeberga Yake ce maye znachennya dlya dalshogo rozvitku podij zokrema dlya viniknennya tyazhkih uskladnen infarktiv insultiv utvorennya anevrizm ta yih rozrivu she slid vivchati doslidzhuyuchi zv yazok MGP ta riznih variantiv jogo gena z hvorobami lyudini Primitki Redaguvati Zahvoryuvannya genetichno pov yazani z Matriksnij Gla proteyin pereglyanuti redaguvati posilannya na VikiDanih Human PubMed Reference Mouse PubMed Reference HUGO Gene Nomenclature Commitee HGNC 7060 angl Arhiv originalu za 27 veresnya 2018 Procitovano 26 kvitnya 2018 UniProt P08493 angl Arhiv originalu za 21 kvitnya 2018 Procitovano 26 kvitnya 2018 Price P A Urist M R Otawara Y 1983 Matrix Gla protein a new g carboxyglutamic acid containing protein which is associated with the organic matrix of bone Biochem Biophys Res Commun 117 1 765 771 doi 10 1016 0006 291X 83 91663 7 a b v Price P A Williamson M K 1985 Primary structure of bovine matrix Gla protein a new vitamin K dependent bone protein J Biol Chem 260 1 14971 14975 a b v g d e zh i Cancela L Hsiehg C L Francket U Price P A 1990 Molecular structure chromosome assignment and promoter organization of the human matrix Gla protein gene J Biol Chem 265 1 15040 15048 a b v g Fraser J D Price P A 1988 Lung heart and kidney express high levels of mRNA for the vitamin K dependent matrix Gla protein J Biol Chem 263 1 11033 11036 a b v g d Price P A Faus S A Williamson M K 2000 Warfarin iduced artery calcification is accelerated by growth and vitamin D Arterioscler Thromb Vasc Biol 20 1 317 327 doi 10 1161 01 ATV 20 2 317 a b Fraser J D Otawara Y Price P A 1988 1 25 Dihydroxyvitamin D3 stimulates the synthesis of matrix g carboxyglutamic acid protein by osteosarcoma cells J Biol Chem 263 1 911 916 Hale J E Fraser J D Price P A 2000 The identification of matrix Gla protein in cartilage J Biol Chem 263 1 5820 5824 a b Cancela M L Price P A 1992 Retinoic acid induces matrix Gla protein gene expression in human bone cells Endocrinology 130 1 102 108 doi 10 1210 en 130 1 102 a b Rannels S R Cancela M L Wolpert E B Price P A 1993 Matrix Gla protein mRNA expression in cultured type II pneumocytes Am J Physiol 265 1 L270 L278 a b Shanahan C M Weissberg P L Metcalfe J C 1993 Isolation of gene markers of differentiated and proliferating vascular smooth muscle cells Circ Res 73 1 193 204 Arhiv originalu za 4 zhovtnya 2013 Procitovano 2 zhovtnya 2013 Hale J E Williamson M K Price P A 1993 Carboxyl terminal proteolytic processing of matrix Gla protein J Biol Chem 266 1 21145 21149 Arhiv originalu za 4 zhovtnya 2013 Procitovano 2 zhovtnya 2013 Rice J S Williamson M K Price P A 1994 Isolation and sequence of the vitamin K dependent matrix Gla protein from the calcified cartilage of the soupfin shark J Bone Min Res 9 1 567 576 doi 10 1002 jbmr 5650090417 Arhiv originalu za 4 zhovtnya 2013 Procitovano 2 zhovtnya 2013 Price J S Rice J S Williamson M K 1994 Conserved phosphorylation of serines in the Ser X Glu Ser P sequences of the vitamin K dependent matrix Gla protein from shark lamb rat cow and human Protein Sci 3 1 822 830 a b v g d e zh Herrmann S M Whatling C Brand E Nikaud V Gariepy J Simon A Evans A Ruidavets L B Arveiler D Luc G Tiret L Henney A Cambien F 2000 Polymorphisms of the human matrix Gla protein MGP gene vascular calcification and myocardial infarction Arterioscler Thromb Vasc Biol 20 1 2386 2393 doi 10 1161 01 ATV 20 11 2386 a b v g Farzaneh Far A Davies J D Braam L A Spronk H M Proudfoot D Chan S W O Shaughnessy K M Weissberg P L Vermeer C Shanaham C M 2001 A Polymorphism of the human matrix g carboxyglutamic acid protein promoter alters binding of an activating protein 1 complex and is associated with altered transcription and serum levels J Biol Chem 276 35 32466 32473 doi 10 1074 jbc M104909200 a b v g Kobayashi N Kitazawa R Maeda S Schurgers L J Kitazawa S 2000 T 138C polymorphism of matrix Gla protein promoter alters its expression but is not directly associated with atherosclerotic vascular calcification Kobe J Med Sci 50 1 69 81 Arhiv originalu za 14 grudnya 2012 Procitovano 2 zhovtnya 2013 a b v g d e zh Proudfoot D Shanahan C M 2006 Molecular mechanisms mediating vascular calcification role of matrix Gla protein Nephrology Carlton 11 1 455 461 doi 10 1111 j 1440 1797 2006 00660 x Fraser J D Price P A 1990 Induction of matrix Gla protein synthesis during prolonged 1 25 dihydroxyvitamin D3 treatment of osteosarcoma cells Calcif Tissue Int 46 1 270 279 Arhiv originalu za 4 zhovtnya 2013 Procitovano 27 chervnya 2022 Owen T A Aronow M S Barone L M Bettencourt B Stein G S Lian J B 1991 leiotropic effects of vitamin D on osteoblast gene expression are related to the proliferative and differentiated state of the bone cell phenotype Dependency upon basal levels of gene expression duration of exposure and bone matrix competency in normal rat osteoblast cultures Endocrinology 128 1 1496 1504 doi 10 1210 endo 128 3 1496 a b Farzaneh Far A Weissberg P L Proudfoot D Shanahan C M 2001 Transcriptional regulation of matrix gla protein Z Kardiol 90 1 38 42 doi 10 1007 s003920170040 Kirfel J Kelter M Cancela L M Price P A Schule R 1997 identification of a novel negative retinoic acid responsive element in the promoter of the human matrix Gla protein gene Proc Natl Acad Sci USA 94 1 2227 2232 Farzaneh Far A Proudfoot D Weissberg P L Shanahan C M 2000 Matrix gla protein is regulated by a mechanism functionally related to the calcium sensing receptor Biochem Biophys Res 277 1 736 740 doi 10 1006 bbrc 2000 3747 a b Reynolds J L Joannides A J Skepper J N McNair R Schurgers L J Proudfoot D Jahnen Dechent W Weissberg P L Shanahan C M 2004 Human vascular smooth muscle cells undergo vesicle mediated calcification in response to changes in extracellular calcium and phosphate concentrations a potential mechanism for accelerated vascular calcification in ESRD J Am Soc Nephrol 15 1 2857 2867 doi 10 1097 01 ASN 0000141960 01035 28 Yang H Curinga G Giachelli C M 2004 Elevated extracellular calcium levels induce smooth muscle cell matrix mineralization in vitro Kidney Int 66 1 2293 2299 doi 10 1111 j 1523 1755 2004 66015 x Stheneur C CDumontier M F Guedes C et al 2004 Basic fibroblast growth factor as a selective inducer of matrix Gla protein gene expression in proliferative chondrocytes Biochem J 369 1 63 70 doi 10 1042 BJ20020549 Zhao J Warburton D 1997 Matrix Gla protein gene expression is induced by transforming growth factor beta in embryonic lung culture Am J Physiol 273 1 L282 L287 Arhiv originalu za 4 zhovtnya 2013 Procitovano 2 zhovtnya 2013 a b Holbrook A M Pereira J A Labiris R et al 2005 Systematic overview of warfarin and its drug and food interactions Arch Intern Med 165 1 1095 1106 doi 10 1001 archinte 165 10 1095 Arhiv originalu za 4 zhovtnya 2013 Procitovano 2 zhovtnya 2013 Cancela M L Hu B Price P A 1997 Effect of cell density and growth factors on matrix Gla protein expression by normal rat kidney cells J Cell Physiol 171 1 125 134 doi 10 1002 SICI 1097 4652 199705 171 2 lt 125 AID JCP2 gt 3 0 CO 2 Q Arhiv originalu za 4 zhovtnya 2013 Procitovano 2 zhovtnya 2013 a b Sato Y Nakamura R Satoh M Fujishita K Mori S Ishida S Yamaguchi T Inoue K Nagao T Ohno Y 2005 Thyroid hormone targets matrix Gla protein gene associated with vascular smooth muscle calcification Circ Res 97 1 550 557 doi 10 1161 01 RES 0000181431 04290 bd Arhiv originalu za 4 zhovtnya 2013 Procitovano 2 zhovtnya 2013 Shanahan C M Cary N R Metcalfe J C et al 1994 High expression of genes for calcification regulating proteins in human atherosclerotic plaques J Clin Invest 93 1 2393 2402 doi 10 1172 JCI117246 a b Proudfoot D Skepper J N Shanahan C M Weissberg P L 1998 Calcification of human vascular cells in vitro is correlated with high levels of matrix Gla protein and low levels of osteopontin expression Arterioscler Thromb Vasc Biol 18 1 379 388 doi 10 1161 01 ATV 18 3 379 a b v g Schurgers L J Teunissen K J Knapen M H Kwaijtaal M van Diest R Appels A Reutelingsperger C P Cleutjens J P Vermeer C 1998 Novel conformation specific antibodies against matrix gamma carboxyglutamic acid Gla protein undercarboxylated matrix Gla protein as marker for vascular calcification Arterioscler Thromb Vasc Biol 25 1 1629 1633 doi 10 1161 01 ATV 0000173313 46222 43 Masterjohn C 1998 Vitamin D toxicity redefined vitamin K and the molecular mechanism Med Hypoth 68 1 1026 1034 doi 10 1016 j mehy 2006 09 051 a b Price P A Faus S A Williamson M K 1998 Warfarin causes rapid calcification of the elastic lamellae in rat arteries and heart valves Arterioscler Thromb Vasc Biol 18 1 1400 1407 doi 10 1161 01 ATV 18 9 1400 a b Wajih N Sane D C Hutson S M Wallin R 2004 The inhibitory effect of calumenin on the vitamin K dependent gamma carboxylation system Characterization of the system in normal and warfarin resistant rats J Biol Chem 279 1 276 283 doi 10 1074 jbc M401645200 Yabe D Nakamura T Kanazawa N Tashiro K Honjo T Calumenin 1997 Calumenin a Ca2 binding protein retained in the endoplasmic reticulum with a novel carboxyl terminal sequence HDEF J Biol Chem 272 1 232 239 doi 10 1074 jbc 272 29 18232 Coppinger J A Cagney G Toomey S et al 1997 Characterization of the proteins released from activated platelets leads to localization of novel platelet proteins in human atherosclerotic lesions Blood 103 1 2096 2104 doi 10 1182 blood 2003 08 2804 nedostupne posilannya z listopadaa 2019 Lian J B Skinner M Glimcher M J Gallop P 1976 The presence of g carboxyglutamic acid in the proteins associated with ectopic calcification Biochem Biophys Res Commun 73 1 349 356 doi 10 1016 0006 291X 76 90714 2 Levy R J Lian J B Gallop P 1979 Atherocalcin a g carboxyglutamic acid containing protein from atherosclerotic plaque Biochem Biophys Res Commun 91 1 41 49 doi 10 1016 0006 291X 79 90580 1 Levy R J Howard S L Oshry L J 1986 Carboxyglutamic acid Gla containing proteins of human calcified atherosclerotic plaque solubilized by EDTA Atherosclerosis 59 1 155 160 doi 10 1016 0021 9150 86 90044 4 a b v g Shanahan C M Proudfoot D Tyson K L Cary N R B Edmonds M Weissberg P L 2000 Expression of mineralisation regulating proteins in association with human vascular calcification Z Kardiol 89 2 II 63 II 68 Arhiv originalu za 5 zhovtnya 2013 Procitovano 2 zhovtnya 2013 a b v Spronk H M Soute B A Schurgers L J Cleutjens J P Thijssen H H De Mey J G Vermeer C 2001 Matrix Gla protein accumulates at the border of regions of calcification and normal tissue in the media of the arterial vessel wall Biochem Biophys Res Commun 289 1 485 490 doi 10 1006 bbrc 2001 5996 a b Bostrom K Watson K E Horn S Wortham C Herman I M Demer L L 1993 Bone morphogenetic expression in human atherosclerotic lesions J Clin Invest 91 1 1800 1809 doi 10 1172 JCI116391 Jeziorska M McCollum C Wooley D E 1998 Observations on bone formation and remodelling in advanced atherosclerotic lesions of human carotid arteries Virchows Arch 433 1 559 565 doi 10 1007 s004280050289 Bobryshev Y V 2005 Calcification of elastic fibers in human atherosclerotic plaque Atherosclerosis 180 1 293 303 doi 10 1016 j atherosclerosis 2005 01 024 a b v g Shanahan C M Cary N R Salisbury J R Proudfoot D Weissberg P L Edmonds M E 1999 Medial localization of mineralization regulating proteins in association with Monckeberg s sclerosis evidence for smooth muscle cell mediated vascular calcification Circulation 100 1 2168 2176 doi 10 1161 01 CIR 100 21 2168 Severson A R Ingram R T Fitzpatrick L A 1995 Matrix proteins associated with bone calcification are present in human vascular smooth muscle cells grown in vitro In Vitro Cell Dev Biol 31 1 853 857 PMID 8826089 doi 10 1007 BF02634569 Mori K Shioi A Jono S et al 1995 Expression of matrix Gla protein MGP in an in vitro model of vascular calcification FEBS Lett 433 1 19 22 doi 10 1016 S0014 5793 98 00870 9 a b v Sweatt A Sane D C Hutson S M Wallin L 2003 Matrix Gla protein MGP and bone morphogenetic protein 2 in aortic calcified lesions of aging rats J Thromb Haemost 1 1 178 185 doi 10 1046 j 1538 7836 2003 00023 x Price P A Williamson M K 1981 Effects of warfarin on bone studies on the vitamin K dependent protein of rat bone J Biol Chem 256 1 12754 12759 Arhiv originalu za 22 grudnya 2018 Procitovano 3 zhovtnya 2013 Hackeng T M Rosing J Spronk H M Vermeer C 2001 Total chemical synthesis of human matrix Gla protein Protein Sci 10 1 864 870 doi 10 1110 ps 44701 Roy M E Nishimoto S K 2001 Matrix Gla protein binding to hydroxyapatite is dependent on the ionic environment Calcium enhances binding affinity but phosphate and magnesium decrease affinity Bone 31 1 296 302 a b Price P A Thomas G R Pardini A W Figueira W F Caputo J M Williamson M K 2001 Discovery of a high molecular weight complex of calcium phosphate fetuin and matrix gamma carboxyglutamic acid protein in the serum of etidronate treated rats J Biol Chem 277 1 3926 3934 doi 10 1074 jbc M106366200 a b Nishimoto S K Nishimoto M 2005 Matrix Gla protein C terminal region binds to vitronectin Co localization suggests binding occurs during tissue development Matrix Biol 24 1 353 361 doi 10 1016 j matbio 2005 05 004 Price P A Chan W S Jolson D M Williamson M K 2006 The elastic lamellae of devitalized arteries calcify when incubated in serum Evidence for a serum calcification factor Arterioscler Thromb Vasc Biol 26 1 1079 1085 doi 10 1161 01 ATV 0000216406 44762 7c Pereira L Andrikopoulos K Tian J Lee S Y Keene D R Ono R Reinhardt D P Sakai L Y Biery N J Bunton T Dietz H C Ramirez F 1997 Targeting of the gene encoding fibrillin 1 recapitulates the vascular aspect of Marfan syndrome Nat Genet 17 1 218 222 doi 10 1038 ng1097 218 Pereira L Lee S Y Gayraud B et al 1999 Pathogenetic sequence for aneurysm revealed in mice underexpressing fibrillin 1 Proc Natl Acad Sci USA 96 1 3819 3823 doi 10 1073 pnas 96 7 3819 Steitz S A Speer M Y Curinga G et al 2001 Smooth muscle cell phenotypic transition associated with calcification Upregulation of Cbfa1 and downregulation of smooth muscle lineage markers Circ Res 89 1 1147 1154 doi 10 1161 hh2401 101070 Bostrom K Tsao D Shen S Wang Y Demer L L 2001 Matrix GLA protein modulates differentiation induced by bone morphogenetic protein 2 in C3H10T1 2 cells J Biol Chem 276 1 14044 14052 doi 10 1074 jbc M008103200 Zebboudj A F Imura M 2002 Matrix GLA protein a regulatory protein for bone morphogenetic protein 2 J Biol Chem 277 1 4388 4394 doi 10 1074 jbc M109683200 Yagami K Suh J Y Enomoto Iwamoto M et al 1999 Matrix Gla protein is a developmental regulator of chondrocyte mineralization and when constitutively expressed blocks endochondral and intramembranous ossification in the limb J Cell Biol 147 1 1097 1108 doi 10 1083 jcb 147 5 1097 Tyson K L Reynolds J L McNair R Zhang Q Weissberg P L Shanahan C M 2003 Osteo chondrocytic transcription factors and their target genes exhibit distinct patterns of expression in human arterial calcification Arterioscler Thromb Vasc Biol 23 1 489 494 doi 10 1161 01 atv 0000059406 92165 31 Urist M R 1965 Bone formation by autoinduction Science 150 1 893 899 doi 10 1126 science 150 3698 893 Reddi A H Reddi A 2009 Bone morphogenetic proteins BMPs from morphogens to metabologens Cytokine Growth Factor Rev 20 1 341 342 doi 10 1016 j cytogfr 2009 10 015 Hruska K A Mathew S Saab G 2005 Bone morphogenetic proteins in vascular calcification Circ Res 97 1 105 114 doi 10 1161 01 RES 00000175571 53833 6c Towler D A Bidder M Latifi T Coleman T Semenkovich C F 2005 Diet induced diabetes activates an osteogenic gene regulatory program in the aortas of low density lipoprotein receptor deficient mice J Biol Chem 273 1 30427 30434 doi 10 1074 jbc 273 46 30427 Parhami F Morrow A D Balucan J Leitinger N Watson A D Tintut Y Berliner J A Demer L L 1997 Lipid oxidation products have opposite effects on calcifying vascular cell and bone cell differentiation A possible explanation for the paradox of arterial calcification in osteoporotic patients Arterioscler Thromb Vasc Biol 17 1 680 687 doi 10 1161 01 ATV 17 4 680 Fukui N Zhu Y Maloney W J Clohisy J Sandell L J 2003 Stimulation of BMP 2 expression by pro inflammatory cytokines IL 1 and TNF alpha in normal and osteoarthritic chondrocytes Bone Joint Surg Am 85 1 59 66 doi 10 2106 JBJS 9320ebo Wallin R Schurgers L Wajih N 2008 Effects of the blood coagulation vitamin K as an inhibitor of arterial calcification Thromb Res 122 1 411 417 doi 10 1016 j thromres 2007 12 005 a b v Proudfoot D Skepper J N Hegyi L Bennett M R Shanahan C M Peter L Weissberg P L 2000 Apoptosis regulates human vascular calcification in vitro Evidence for initiation of vascular calcification by apoptotic bodies Circ Res 87 1 1055 1062 doi 10 1161 01 RES 87 11 1055 Proudfoot D Skepper J N Hegyi L Farzaneh Far A Shanahan C M Weissberg P L 2001 The role of apoptosis in the initiation of vascular calcification Z Kardiol 90 1 43 46 doi 10 1007 s003920170041 Schoppet M Al Fakhri N Franke F E Katz N Barth P J Maisch B Preissner K T Hofbauer L C 2004 Localization of osteoprotegerin tumor necrosis factor related apoptosis inducing ligand and receptor activator of nuclear factor kB ligand in Monckeberg s sclerosis and atherosclerosis J Clin Endocrinol Metab 89 1 4104 4112 doi 10 1210 jc 2003 031432 Baudet C Perret E Delpech B et al 1998 Differentially expressed genes in C6 9 glioma cells during vitamin D induced cell death program Cell Death Diff 5 1 116 125 doi 10 1038 sj cdd 4400327 Briehl M M Miesfeld R L 1991 Isolation and characterization of transcripts induced by androgen withdrawal and apoptotic cell death in the rat ventral prostate Mol Endocrinol 5 1 1318 1388 doi 10 1210 mend 5 10 1381 Newman B Gigout L I Sudre L Grant M E Wallis G A 2001 Coordinated expression of matrix Gla protein is required during endochondral ossification for chondrocyte survival J Cell Biol 154 1 659 666 doi 10 1083 jcb 200106040 Meredith J E Fazeli B Schwartz M A 1993 The extracellular matrix as a cell survival factor Mol Biol Cell 4 1 953 961 Arhiv originalu za 30 kvitnya 2022 Procitovano 4 zhovtnya 2013 Munroe P B Olgunturk R O Fryns J P Van Maldergem L Ziereisen F Yuksel B Gardiner R M Chung E 1999 Mutations in the gene encoding the human matrix Gla protein cause Keutel syndrome Nat Genet 21 1 142 144 doi 10 1038 5102 Arhiv originalu za 4 zhovtnya 2013 Procitovano 3 zhovtnya 2013 a b Braam L A Dissel P Gijsbers B L Spronk H M H Hamulyak K Soute B A M Debie W Vermeer C 2000 Assay for human matrix Gla protein in serum Potential applications in the cardiovascular field Arterioscler Thromb Vasc Biol 20 1 1257 1261 doi 10 1161 01 ATV 20 5 1257 a b Jono S Vermeer C Dissel P Hasegava K Shioi A Taniwaki H Kizu A Nishizawa Y Saito S 2004 Matrix Gla protein is associated with coronary artery calcification as assessed by electron beam computed tomography Thromb Haemost 91 1 790 794 doi 10 1160 TH03 08 0572 a b O Donnell C J Kyla Shea M Price P A Gagnon D R Wilson P W F Larson M G Kiel D P Hoffmann U Ferencik M Clouse M E Williamson M K Cupples L A Dawson Hughes B Booth S L 2006 Matrix Gla protein is associated with risk factors for atherosclerosis but not with coronary artery calcification Arterioscler Thromb Vasc Biol 26 1 2769 2774 doi 10 1161 01 ATV 0000245793 83158 06 a b Brancaccio D Biondi M L Gallieni M Turri O Galassi A Cecchini F Russo D Andreucci V Cozzolino M 2005 Matrix GLA protein gene polymorphisms clinical correlates and cardiovascular mortality in chronic kidney disease patients Am J Nephrol 25 1 548 552 doi 10 1159 000088809 a b v Taylor B C Schreiner P J Doherty T M Fornage M Carr J J Sidney S 2005 Matrix Gla protein and osteopontin genetic associations with coronary artery calcification and bone density the CARDIA study Hum Genet 116 1 525 528 doi 10 1007 s00439 005 1258 3 a b v Crosier M D Booth S L Peter I Dawson Hughes B Price P A O Donnell C J Hoffmann U Wiilliamson M K Ordovas J M 2009 Matrix Gla protein and osteopontin genetic associations with coronary artery calcification and bone density the CARDIA study J Nutr Sci Vitaminol 55 1 59 65 doi 10 3177 jnsv 55 59 Garbuzova VY Gurianova VL Stroy DA Dosenko VE Parkhomenko AN Ataman AV 2012 Association of matrix Gla protein gene allelic polymorphisms G 7 A T 138 C and Thr 83 Ala with acute coronary syndrome in the Ukrainian populations Exp Clin Cardiol 17 3 30 33 Arhiv originalu za 13 bereznya 2022 Procitovano 4 zhovtnya 2013 a b Gao Yasui T Itoh Y Tozawa K Hayashi Y Kohri K 2007 A polymorphism of matrix Gla protein gene is associated with kidney stones J Urol 177 1 2361 2365 doi 10 1016 j gene 2012 09 112 a b v Tsukamoto K Orimo H Hosoi T Miyao M Yoshida H Watanabe S Suzuki T Emi M 2000 Association of bone mineral density with polymorphism of the human matrix Gla protein locus in elderly women J Bone Miner Metab 18 1 27 30 doi 10 1007 s007740050006 a b Kim J G Ku S Y Lee D O Jee B C Suh C S Kim S H Choi Y M Moon S Y 2006 Relationship of osteocalcin and matrix Gla protein gene polymorphisms to serum osteocalcin levels and bone mineral density in postmenopausal Korean women Menopause 13 1 467 473 Arhiv originalu za 5 zhovtnya 2013 Procitovano 4 zhovtnya 2013 a b Hirano H Ezura Y Ishiyama N Yamaguchi M Nasu I Yoshida H Suzuki T Hosoi T Emi M 2003 Association of natural tooth loss with genetic variation at the human matrix Gla protein locus in elderly women J Hum Genet 48 1 288 292 Arhiv originalu za 5 zhovtnya 2013 Procitovano 4 zhovtnya 2013 a b Shaik A P Kaiser J 2009 Individual susceptibility and genotoxicity in workers exposed to hazardous materials like lead J Hazard Mater 168 1 918 924 doi 10 1016 j jhazmat 2009 02 129 a b Shaik A P Kaiser J 2009b Polymorphisms in MGP gene and their association with lead toxicity Toxicol Mech Methods 19 1 209 213 doi 10 1080 15376510802488181 Literatura RedaguvatiThe status quality and expansion of the NIH full length cDNA project the Mammalian Gene Collection MGC Genome Res 14 2121 2127 2004 PubMed DOI 10 1101 gr 2596504 Price P A Rice J S Williamson M K 1994 Conserved phosphorylation of serines in the Ser X Glu Ser P sequences of the vitamin K dependent matrix Gla protein from shark lamb rat cow and human Protein Sci 3 822 830 PubMed DOI 10 1002 pro 5560030511 Cancela M L Hsieh C L Francke U Price P A 1990 Molecular structure chromosome assignment and promoter organization of the human matrix Gla protein gene J Biol Chem 265 15040 15048 PubMed Chen L O Bryan J P Smith H S Liu E 1990 Overexpression of matrix Gla protein mRNA in malignant human breast cells isolation by differential cDNA hybridization Oncogene 5 1391 1395 PubMed Hale J E Williamson M K Price P A 1991 Carboxyl terminal proteolytic processing of matrix Gla protein J Biol Chem 266 21145 21149 PubMedOglyadova literatura RedaguvatiGarbuzova V Yu Matriksnij Gla proteyin MGP ta jogo rol v kalcifikaciyi sudinnoyi stinki Arhivovano 4 zhovtnya 2013 u Wayback Machine Garbuzova V Yu Ataman A V Fiziol zhurn 2011 T 57 4 S 96 112 Otrimano z https uk wikipedia org w index php title Matriksnij Gla proteyin amp oldid 36363197