Передсердний натрійуретичний фактор

Передсердний натрійуретичний гормон (також атріопептин, передсердний натрійуретичний фактор, кардіонатрін, кардіодилатін, англ. Natriuretic peptide A) — білок, який кодується геном NPPA, розташованим у людей на короткому плечі 1-ї хромосоми. Довжина поліпептидного ланцюга білка становить 153 амінокислот, а молекулярна маса — 16 708. Гормон поліпептидної природи, що синтезується спеціалізованими міоендокринними клітинами передсердь і відіграє значну роль у регуляції водного, сольового та ліпідного обміну.

Передсердний натрійуретичний пептид
Наявні структури PDB Пошук ортологів: PDBe RCSB Список кодів PDB 1ANP, 1YK0, 3N57
Ідентифікатори
Символи	NPPA, ANF, ANP, ATFB6, ATRST2, CDD, CDD-ANF, CDP, PND, Atrial natriuretic peptide, natriuretic peptide A
Зовнішні ІД	OMIM: 108780 MGI: 97367 HomoloGene: 4498 GeneCards: NPPA
Онтологія гена Молекулярна функція • neuropeptide receptor binding • hormone activity • peptide hormone receptor binding • neuropeptide hormone activity • GO:0001948, GO:0016582 protein binding • signaling receptor binding • hormone receptor binding Клітинна компонента • цитоплазма • mast cell granule • клітинне ядро • perinuclear region of cytoplasm • extracellular region • extracellular space • GO:0005578 Позаклітинна матриця • GO:0009327 protein-containing complex • collagen-containing extracellular matrix Біологічний процес • response to muscle stretch • positive regulation of cardiac muscle contraction • response to hypoxia • regulation of high voltage-gated calcium channel activity • neuropeptide signaling pathway • female pregnancy • regulation of cardiac conduction • negative regulation of collecting lymphatic vessel constriction • positive regulation of potassium ion export across plasma membrane • positive regulation of heart rate • positive regulation of delayed rectifier potassium channel activity • cGMP biosynthetic process • regulation of blood pressure • negative regulation of systemic arterial blood pressure • regulation of calcium ion transmembrane transport via high voltage-gated calcium channel • transcription initiation from RNA polymerase II promoter • regulation of atrial cardiac muscle cell membrane repolarization • response to insulin • cell growth involved in cardiac muscle cell development • negative regulation of cell growth • cardiac muscle hypertrophy in response to stress • cellular response to mechanical stimulus • receptor guanylyl cyclase signaling pathway • Згортання білків • regulation of signaling receptor activity • positive regulation of histamine secretion by mast cell • positive regulation of cGMP-mediated signaling • cGMP-mediated signaling Джерела:Amigo / QuickGO
Ортологи
Види	Людина	Миша
Entrez	4878	230899
Ensembl	ENSG00000175206	ENSMUSG00000041616
UniProt	P01160	P05125
RefSeq (мРНК)	NM_006172	NM_008725
RefSeq (білок)	NP_006163	NP_032751
Локус (UCSC)	Хр. 1: 11.85 – 11.85 Mb	Хр. 4: 148.09 – 148.09 Mb
PubMed search
Вікідані
Див./Ред. для людей Див./Ред. для мишей

Атріопептин виділяється міоендокринними клітинами у відповідь на збільшення об'єму крові, що надходить до серця і спричинює розтягування стінок передсердь. Інші фактори, зокрема, підвищення концентрації іонів натрію у крові, також можуть стимулювати виділення даного гормону.

Передсердний натрійуретичний гормон є антагоністом альдостерону щодо його впливу на обмін натрію в організмі.

Він зменшує реабсорбцію натрію у ниркових канальцях, внаслідок чого натрій разом з великою кількістю води виводяться з організму у складі сечі. Завдяки цьому відбувається зменшення об'єму циркулюючої крові.

Послідовність амінокислот

10		20		30		40		50
MSSFSTTTVS		FLLLLAFQLL		GQTRANPMYN		AVSNADLMDF		KNLLDHLEEK
MPLEDEVVPP		QVLSEPNEEA		GAALSPLPEV		PPWTGEVSPA		QRDGGALGRG
PWDSSDRSAL		LKSKLRALLT		APRSLRRSSC		FGGRMDRIGA		QSGLGCNSFR
YRR

A: Аланін
C: Цистеїн
D: Аспарагінова кислота
E: Глутамінова кислота
F: Фенілаланін
G: Гліцин
H: Гістидин
I: Ізолейцин
K: Лізин
L: Лейцин
M: Метіонін
N: Аспарагін
P: Пролін
Q: Глутамін
R: Аргінін
S: Серин
T: Треонін
V: Валін
W: Триптофан

Y: Тирозин

Відкриття

Атріопептин було відкрито на початку 80-х років XX століття канадським вченим де Болдом та його колегами. Під час проведення експерименту вони помітили, що екстракт рідини передсердь серця містить субстанцію, яка посилює виведення солей з організму. Пізніше ця субстанція була екстрагована та очищена й дістала назву атріальний натрійуретичний фактор.

Будова та синтез

Атріопептин — це пептид, що складається з 28 амінокислот із кільцем у 17-му положенні. За структурою він подібний до мозкового натрійуретичного пептиду та натрійуретичного пептиду С-типу.

НУПФ людини кодується геном NPPA, що знаходиться на короткому плечі першої хромосоми. Цей ген складається з 3 екзонів і 2 інтронів та експресується переважно у клітинах серця. Значно нижчий рівень експресії NPPA спостерігається в інших тканинах, зокрема у мозку, нирках, легенях, матці та плаценті.

У кардіоміоцитах атріопептин знаходиться у формі попередника — так званого препрогормона, який складається з 151 амінокислот. Після вилучення сигнального пептиду з ендоплазматичного ретикулюму, прогормон, який складається вже з 126 амінокислот зберігається у внутрішньоклітинних гранулах. Коли клітини отримають сигнал, проатріопептин вивільняється і перетворюється сериновою протеазою Corin на зрілий С-кінцевий атріопептин, який має у своєму складі 28 амінокислот.

Фактори, що спричинюють секрекцію атріопептину

• збільшення об'єму циркулюючої крові і розтягнення стінок передсердь;
• зменшення симпатичної стимуляції β-адренорецепторів;
• підвищення концентрації іонів натрію у плазмі крові (гіпернатріємія);
• виділення в кров гуморальних факторів: ангіотензин-II, ендотелін (потужний вазоконстриктор);
• фізична активність.

Рецептори

Ідентифіковано 3 типи мембранних рецепторів, агоністом яких є атріопептин:

• NPR1 (NPRA) — рецептор натрійуретичного пептиду типу А, або рецептор, пов'язаний з гуаніатлциклазою А(GC-A)
• NPR2 (NPRB) — рецептор натрійуретичного пептиду типу В, або рецептор, пов'язаний з гуанілатциклазою B (GC-B)
• NPR3 (NPRC) — рецептор натрійуретичного пептиду, пов'язаний з кліренсом.

NPR-1 та NPR-2 мають один трансмембранний сегмент з позаклітинним доменом, що зв'язує ліганд. Внутрішньоклітинний домен містить 2 консенсусні каталітичні домени для активації гуанілатциклази. Зв'язування атріопептину викликає конформаційні зміни у рецепторі, що призводить до його димеризації та активації.

Взаємодія атріопептину з його рецептором спричинює перетворення ГТФ на цГМФ, внаслідок чого рівень внутрішньоклітинного цГМФ зростає. цГМФ активує цГМФ залежну протеїнкіназу (PKG або cGK), яка здійснює фосфорилювання серинових та треонінових залишків білків. У збірних трубочках, які розташовані у мозковому шарі нирок, цГМФ синтезується у відповідь на дію атріопептину і може діяти не лише через PKG, але й шляхом прямої модуляції іонних каналів.

NPR-3 діє переважно як рецептор кліренсу — він зв'язує атріопептин та вилучає його з циркуляторного русла. Всі натрійуретичні пептиди зв' язуються цим рецептором.

Атріопептин та мозковий натрійуретичний пептид зв'язують та активують NPR-1, тоді як натрійуретичний пептид С-типу взаємодіє з NPR-2.

Фізіологічні ефекти

Основна функція атріопептину — протидіяти зростанню тиску та об'єму крові, що виникають внаслідок активації ренін-ангіотензин-альдостеронової системи. 1. Вплив атріопептину на нирки

• Розширення приносної та звуження виносної артеріоли, розслаблення мезангіальних клітин. Це призводить до зростання тиску у ниркових капілярах, внаслідок чого збільшується швидкість клубочкової фільтрації. В результаті утворюється фільтрат з великим вмістом води і високою концентрацією натрію.
• Посилення току крові у прямих судинах, що призводить до вимивання NaCl та сечовини з мозкового інтерстицію. Зниження осмолярності мозкового інтерстицію призводить до зменшення реабсорбції натрію.
• Зменшення реабсорбції натрію у дистальних звивистих канальцях (взаємодія із Na-Cl− котранспортером) і збиральних трубочках через механізм цГМФ-залежного фосфорилювання натрієвих каналів.
• Пригнічення секреції реніну, що призводить до загальної інактивації ренін-ангіотензин-альдостеронової системи.

2. Вплив на наднирники.

Зменшення секреції альдостерону клубочковою зоною кори наднирників.

3. Судинні ефекти.

Розслаблення посмугованих м'язових волокон в артеріолах та венулах шляхом:

• підвищення вмісту цГМФ у посмугованих м'язах судин, опосередковане активацією мембранних рецепторів;
• пригнічення ефектів катехоламінів.

Сприяє відновленню маточних спіральних артерій, що допомагає уникнути гіпертензії під час вагітності.

4. Вплив на серце.

Запобігання серцевої гіпертрофії.

Миші, у яких відсутній кардіальний NPR1, мають підвищену масу серця та схильність до кардіофіброзу і мають вищий ризик раптової смерті. Відновлення експресії NPR1 призводить до зникнення вище описаних негативних ефектів.

5. Вплив на жирову тканину.

Активація ліполізу — розщеплення жирів на вільні жирні кислоти і гліцерол, вивільнення останніх з жирової тканини.

Механізм дії: активація NPR1 на адипоцитах призводить до підвищення внутрішньоклітинного рівня цГМФ, що викликає активацію цГМФ-залежної протеїнкінази І. Остання здійснює фосфорилювання гормон-чутливих ліпаз та периліпіну А, яке призводить до їх активації, що сприяє процесам ліполізу.

Розщеплення

Розщеплення НУПФ здійснюють нейтральні ендопептидази.

Наразі проводяться дослідження специфічних інгібіторів цих ферментів, які можуть бути корисними у лікуванні хронічної серцевої недостатності.

Використання атріопептину у діагностиці та терапії серцево-судинних захворювань

Атріопептин як біомаркер серцево-судинних захворювань

Фрагменти, отримані з прекурсора атріопептину, до яких належать сигнальний пептид, N-кінцевий проатріопептин та власне атріопептин, можна використовувати як біомаркери серцевосудинних захворювань таких як інсульт, атеросклероз вінцевих артерій, інфаркт міокарда та серцева недостатність.

Терапевтичне використання атріопептину

Рекомбінантний людський атріопептин було впроваджено в Японії для лікування пацієнтів із серцевою недостатністю.

Нейтральна ендопептидаза, відома також як неприлізин — це фермент, який здійснює розщеплення натрійуретичних пептидів. Сильні інгібітори неприлізину зараз досліджуються з метою лікування цілої низки захворювань — від гіпертензії до серцевої недостатності. Переважна більшість з них є подвійними інгібіторами неприлізину та ангіотензин-перетворюючого пептиду.

У 2014 році у Медичному журналі Нової Англії було опубліковано результати дослідження PARADIGM-HF. Це подвійне сліпе дослідження, у якому порівнювалася терапевтична цінність еналаприлу та комбінованого препарату «Entresto» (комбінація валсартану та сакубітрилу — відповідно блокатору рецепторів ангіотензину-ІІ та інгібітора неприлізину) у пацієнтів із серцевою недостатністю. Було виявлено, що «Entresto» виявляє більш виражений терапевтичний ефект, який виявляється у зменшенні кількості випадків госпіталізації та смертності від серцево-судинних захворювань.

Примітки

1. Human PubMed Reference:. 
2. Mouse PubMed Reference:. 
3. HUGO Gene Nomenclature Commitee, HGNC:7939 (англ.). Процитовано 1 лютого 2018. 
4. UniProt, P01160 (англ.). Процитовано 1 лютого 2018. 
5. Widmaier, Eric P.; Raff, Hershel; Strang, Kevin T. (2008). Vander's Human Physiology, 11th Ed.. McGraw-Hill. с. 291, 509–10. ISBN 978-0-07-304962-5.  (англ.)
6. Potter LR, Yoder AR, Flora DR, Antos LK, Dickey DM (2009). Natriuretic peptides: their structures, receptors, physiologic functions and therapeutic applications. Handbook of Experimental Pharmacology. Handbook of Experimental Pharmacology 191 (191): 341–66. ISBN 978-3-540-68960-7. PMID 19089336. doi:10.1007/978-3-540-68964-5_15. 
7. Addicks K, Forssmann WG, Henkel H, Holthausen U, Menz V, Rippegather G, Ziskoven D (1989). Calcium-calmodulin antagonists Influences the release of cardiodilatin/ANP from atrial cardiocytes. У Wambach G, Kaufmann W. Endocrinology of the heart. Berlin: Springer-Verlag. ISBN 0-387-51409-0. 
8. Goetz KL (Jan 1988). Physiology and pathophysiology of atrial peptides. The American Journal of Physiology 254 (1 Pt 1): E1–15. PMID 2962513. 
9. Hoehn K, Marieb EN (2013). 16. Human anatomy & physiology (вид. 9th). Boston: Pearson. с. 629. ISBN 978-0-321-74326-8. «question number 14»  
10. de Bold AJ, Borenstein HB, Veress AT, Sonnenberg H (січень 1981). A rapid and potent natriuretic response to intravenous injection of atrial myocardial extract in rats. Life Sciences 28 (1): 89–94. PMID 7219045. doi:10.1016/0024-3205(81)90370-2. 
11. de Bold AJ (Nov 1985). Atrial natriuretic factor: a hormone produced by the heart. Science 230 (4727): 767–70. PMID 2932797. doi:10.1126/science.2932797. 
12. Yan W, Sheng N, Seto M, Morser J, Wu Q (Травень 1999). Corin, a mosaic transmembrane serine protease encoded by a novel cDNA from human heart. The Journal of Biological Chemistry 274 (21): 14926–35. PMID 10329693. doi:10.1074/jbc.274.21.14926. 
13. Yan W, Wu F, Morser J, Wu Q (Липень 2000). Corin, a transmembrane cardiac serine protease, acts as a pro-atrial natriuretic peptide-converting enzyme. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 97 (15): 8525–9. PMC 26981. PMID 10880574. doi:10.1073/pnas.150149097.  (англ.)
14. Kokkonen UM, Pösö AR, Hyyppä S, Huttunen P, Leppäluoto J (Квітень 2002). Exercise-induced changes in atrial peptides in relation to neuroendocrine responses and fluid balance in the horse. Journal of Veterinary Medicine. A, Physiology, Pathology, Clinical Medicine 49 (3): 144–50. PMID 12019955. doi:10.1046/j.1439-0442.2002.00428.x.  (англ.)
15. Mohler ER, Finkbeiner WE (2011). Medical Physiology (Boron) (вид. 2). Philadelphia: Saunders. ISBN 1-4377-1753-5. 
16. Mäkikallio, Kaarin (2002). Placental insufficiency and fetal heart: Doppler ultrasonographic and biochemical markers of fetal cardiac dysfunction. Oulu: Oulun yliopisto. ISBN 951-42-6737-0.  (англ.)
17. Kiberd BA, Larson TS, Robertson CR, Jamison RL (Липень 1987). . The American Journal of Physiology 252 (6 Pt 2): F1112–7. PMID 2954471. Архів оригіналу за 8 січня 2009. Процитовано 9 травня 2016.  (англ.)
18. Reeves WB, Andreoli TE (2008). Chapter 31 – Sodium Chloride Transport in the Loop of Henle, Distal Convoluted Tubule, and Collecting Duct. У Giebisch GH, Alpern RA, Herbert SC, Seldin, DW. Seldin and Giebisch's the kidney: physiology and pathophysiology. Amsterdam: Elsevier/Academic Press. ISBN 0-12-088488-7. doi:10.1016/B978-012088488-9.50034-6. 
19. Cui Y, Wang W, Dong N, Lou J, Srinivasan DK, Cheng W, Huang X, Liu M, Fang C, Peng J, Chen S, Wu S, Liu Z, Dong L, Zhou Y, Wu Q (Квітень 2012). Role of corin in trophoblast invasion and uterine spiral artery remodelling in pregnancy. Nature 484 (7393): 246–50. PMID 22437503. doi:10.1038/nature10897.  (англ.)
20. Kong X, Wang X, Hellermann G, Lockey RF, Mohapatra S. Mice Deficient in Atrial Natriuretic Peptide Receptor A (NPRA) Exhibit Decreased Lung Inflammation: Implication of NPRA Signaling in Asthma Pathogenesis. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 119 (1): S127. doi:10.1016/j.jaci.2006.11.482.  (англ.)
21. Wang TJ, Larson MG, Levy D, Benjamin EJ, Leip EP, Omland T, Wolf PA, Vasan RS (Лютий 2004). Plasma natriuretic peptide levels and the risk of cardiovascular events and death. The New England Journal of Medicine 350 (7): 655–63. PMID 14960742. doi:10.1056/NEJMoa031994. 
22. Sabatine MS, Morrow DA, de Lemos JA, Omland T, Sloan S, Jarolim P, Solomon SD, Pfeffer MA, Braunwald E (Січень 2012). Evaluation of multiple biomarkers of cardiovascular stress for risk prediction and guiding medical therapy in patients with stable coronary disease. Circulation 125 (2): 233–40. PMID 22179538. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.111.063842. 
23. Mäkikallio AM, Mäkikallio TH, Korpelainen JT, Vuolteenaho O, Tapanainen JM, Ylitalo K, Sotaniemi KA, Huikuri HV, Myllylä VV (Травень 2005). Natriuretic peptides and mortality after stroke. Stroke; A Journal of Cerebral Circulation 36 (5): 1016–20. PMID 15802631. doi:10.1161/01.STR.0000162751.54349.ae. 
24. Barbato E, Bartunek J, Marchitti S, Mangiacapra F, Stanzione R, Delrue L, Cotugno M, Di Castro S, De Bruyne B, Wijns W, Volpe M, Rubattu S (Березень 2012). NT-proANP circulating level is a prognostic marker in stable ischemic heart disease. International Journal of Cardiology 155 (2): 311–2. PMID 22177588. doi:10.1016/j.ijcard.2011.11.057.  (англ.)
25. Saito Y (Листопад 2010). Roles of atrial natriuretic peptide and its therapeutic use. Journal of Cardiology 56 (3): 262–70. PMID 20884176. doi:10.1016/j.jjcc.2010.08.001.  (англ.)
26. McMurray JJ, Packer M, Desai AS, Gong J, Lefkowitz MP, Rizkala AR, Rouleau JL, Shi VC, Solomon SD, Swedberg K, Zile MR (Вересень 2014). Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. The New England Journal of Medicine 371 (11): 993–1004. PMID 25176015. doi:10.1056/NEJMoa1409077. 

Література

• Nakayama K., Ohkubo H., Hirose T., Inayama S., Nakanishi S. (1984). mRNA sequence for human cardiodilatin-atrial natriuretic factor precursor and regulation of precursor mRNA in rat atria.. Nature 310: 699 — 701.  PubMed DOI:10.1038/310699a0
• Greenberg B.D., Bencen G.H., Seilhamer J.J., Lewicki J.A., Fiddes J.C. (1984). Nucleotide sequence of the gene encoding human atrial natriuretic factor precursor.. Nature 312: 656 — 658.  PubMed DOI:10.1038/312656a0
• Seidman C.E., Bloch K.D., Klein K.A., Smith J.A., Seidman J.G. (1984). Nucleotide sequences of the human and mouse atrial natriuretic factor genes.. Science 226: 1206 — 1209.  PubMed DOI:10.1126/science.6542248
• The status, quality, and expansion of the NIH full-length cDNA project: the Mammalian Gene Collection (MGC).. Genome Res. 14: 2121 — 2127. 2004.  PubMed DOI:10.1101/gr.2596504
• Maki M., Parmentier M., Inagami T. (1984). Cloning of genomic DNA for human atrial natriuretic factor.. Biochem. Biophys. Res. Commun. 125: 797 — 802.  PubMed DOI:10.1016/0006-291X(84)90609-0
• Kangawa K., Matsuo H. (1984). Purification and complete amino acid sequence of alpha-human atrial natriuretic polypeptide (alpha-hANP).. Biochem. Biophys. Res. Commun. 118: 131 — 139.  PubMed DOI:10.1016/0006-291X(84)91077-5