Ендоканабіноїдна система

Ендоканабіноїдна система — це складна біологічна система, яка відіграє важливу роль у підтримці гомеостазу в організмі тварин.

Ендоканабіноїдна система наявна в центральній і периферичній нервових системах хребетних. Вона складається з ендоканабіноїдів, які є природними нейромедіаторами на основі ліпідів, їх відповідних рецепторів (CB1 і CB2) і ферментів, відповідальних за синтез і деградацію (розщеплення) ендоканабіноїдів.

На початку 21 століття дослідження ендоканабіноїдної системи набули популярності через потенційні терапевтичні наслідки для різних станів здоров'я, включаючи нейродегенеративні захворювання, розлади психічного здоров'я, запальні та аутоімунні захворювання, та залежність. Ендоканабіноїдна система бере участь у регулюванні фізіологічних процесів, включаючи метаболізм, різноманітну діяльність імунної системи, апетиту, відчуття болю, фертильність, вагітність, до- та постнатальний розвиток, а також у опосередкуванні фармакологічних ефектів канабісу; і різноманітних когнітивних процесів, наприклад, настрій та пам'ять, контроль і координація рухів, навчання, нейрогенез, емоції та мотивація, адиктивна поведінка та модуляція болю.

Було ідентифіковано два основних канабіноїдних рецептора: CB1, вперше клонований (або виділений) у 1990 році; і CB2, клонований у 1993 році. Рецептори CB1 знаходяться переважно в головному мозку та нервовій системі, а також у периферичних органах і тканинах, і є основною молекулярною мішенню для ендогенного часткового агоніста, анандаміду (AEA), а також екзогенного ТГК, найбільш відомого активного компонента коноплі. Ендоканабіноїд 2-арахідоноїлгліцерин (2-AG), якого, як виявилося, на два-три порядки більше у мозку ссавців, ніж AEA, діє як повний агоніст обох CB-рецепторів. Канабідіол (CBD) є фітоканабіноїдом, механізм дії якого, зазвичай, описують як негативний алостеричний модулятор рецепторів CB1 і CB2. Канабідіол також діє як потужний агоніст TRPV1 і зворотний агоніст GPR3, GPR6 і GPR12. Крім того, CBD діє як антагоніст GPR55, GPR18 і 5-HT3A, демонструючи найвищу ефективність як антагоніст TRPM8. Завдяки своїй активності як негативного алостеричного модулятора, було виявлено, що CBD протидіє деяким побічним ефектам ТГК при спільному застосуванні.

Загальний огляд

Ендоканабіноїдна система складається з трьох основних компонентів: ендоканабіноїдів, рецепторів і ферментів. Ці компоненти працюють разом, щоб модулювати різні фізіологічні процеси та підтримувати гомеостаз в організмі. Нейрони, нейронні шляхи та клітини, де ці молекули, ферменти та канабіноїдних рецепторів локалізовані, складають разом ендоканабіноїдну систему.

Ендоканабіноїди

Ендоканабіноїди — це природні нейротрансмітери на основі ліпідів, які зв'язуються з рецепторами канабіноїдів. Вони синтезуються за потреби у відповідь на активність клітин і беруть участь у широкому спектрі функцій в організмі. Два найбільш добре вивчені ендоканабіноїди це анандамід та 2-арахідоноїлгліцерин.

Анандамід

Анандамід

Анандамід (AEA) також відомий як N-арахідоноїлетаноламін, анандамід отримують з жирної кислоти арахідонової кислоти. Він був названий на честь санскритського слова «ananda», що означає блаженство, завдяки його ролі в модулюванні настрою та реакції на стрес. Анандамід в основному зв'язується з рецепторами CB1, але він також має певну спорідненість з рецепторами CB2.

2-арахідоноїлгліцерин

2-арахідоноїлгліцерин

2-арахідоноїлгліцерин (2-AG) також походить від арахідонової кислоти та присутній у більш високих концентраціях в організмі порівняно з анандамідом. 2-AG має сильну спорідненість як з рецепторами CB1, так і з CB2 і відіграє певну роль у різних функціях, включаючи імунну відповідь і модуляцію болю.

Рецептори

Канабіоїдний рецептор CB1 (пурпурний), що експресується аксонами кошикових клітин і оточує пірамідні клітини CA1 гіпокампа (зелений).

Канабіноїдні рецептори — це G-білкові рецептори, які знаходяться на поверхні клітин по всьому тілу. Існує два основних типи канабіноїдних рецепторів: CB1 та CB2.

Рецептори CB1

Рецептори CB1 переважно знаходяться в мозку та центральній нервовій системі, хоча вони також присутні в периферичних тканинах. Рецептори CB1 беруть участь у різних функціях, включаючи регуляцію настрою, сприйняття болю, апетит і пам'ять.

Сигнальний шлях канабіноїдних рецепторів

Рецептори CB2

Локалізація канабіноїдного рецептора 2 типу в організмі людини. Синім кольором представлені області, де ми знаходимо канабіноїдні рецептори типу 1 і 2

Рецептори CB2 розташовані в основному в імунних клітинах і периферичних тканинах, рецептори CB2 відіграють ключову роль у модулюванні імунної функції, запалення та болю. Вони також містяться в мозку, хоча й у менших концентраціях порівняно з рецепторами CB1.

Ферменти

Ферменти ендоканабіноїдної системи відповідають за синтез і розщеплення ендоканабіноїдів, забезпечуючи їх доступність, у разі потреби, та видалення, після того як вони виконають свою функцію. У цьому процесі беруть участь два основні ферменти: гідролаза амідів жирних кислот та моноацилгліцеролліпаза.

Амідна гідролаза жирних кислот

Амідна гідролаза жирних кислот (FAAH) відповідає за розщеплення анандаміду на його складові компоненти. Інгібування FAAH досліджували як потенційну терапевтичну мішень для таких станів, як тривога та депресія, оскільки підвищення рівня анандаміду може сприяти відчуттю благополуччя.

Моноацилгліцеролліпаза

Моноацилгліцеролліпаза (MAGL) відповідає за розщеплення 2-AG, допомагаючи регулювати рівень цього ендоканабіноїду в організмі. Інгібування MAGL також вивчалося на предмет його потенційних терапевтичних ефектів, зокрема в контексті лікування болю та нейрозапалення.

Таким чином, ендоканабіноїдна система включає ендоканабіноїди, рецептори та ферменти, які працюють разом, щоб регулювати різноманітні фізіологічні процеси. Краще розуміння цих компонентів та їх взаємодії має вирішальне значення для вивчення терапевтичного потенціалу впливу на ендоканабіноїдну систему при різних захворюваннях.

Функції ендоканабіноїдної системи

Ендоканабіноїдна система (ЕКС) — це складна й багатокомпонентна клітинна сигнальна система, яка відіграє вирішальну роль у підтримці гомеостазу – внутрішнього балансу в організмі. Система бере участь у регулюванні широкого спектру фізіологічних процесів, включаючи настрій, реакцію на стрес, модуляцію болю, апетит, метаболізм, імунітет, пам’ять, сон, розмноження тощо. У цьому розділі наведено огляд ключових функцій ЕКС, висвітлюючи визначні дослідження та важливі деталі.

Регуляція настрою та реакція на стрес

Показано, що ЕКС відіграє значну роль у регуляції настрою та реакції на стрес. Ендоканабіноїди, зокрема анандамід, модулюють вивільнення нейромедіаторів, таких як серотонін, дофамін і глутамат, які всі беруть участь у регуляції настрою. Дослідження показали, що фармакологічне або генетичне інгібування ферменту амідної гідралази жирних кислот (FAAH), який розщеплює анандамід, призводить до анксіолітичних і антидепресивних ефектів на тваринних моделях. Крім того, клінічні дослідження повідомляли про зміну рівня ендоканабіноїдів у пацієнтів з депресією та тривожними розладами.

Модуляція болю

ЕКС бере участь у модуляції болю як на периферичному, так і на центральному рівнях. Рецептори CB1 присутні в областях мозку, спинного мозку та периферичних нервів, які викликають біль, тоді як рецептори CB2 експресуються на імунних клітинах, які беруть участь у запальній відповіді. Активація цих рецепторів ендоканабіноїдами або екзогенними каннабіноїдами, такими як ТГК або КБД, може пригнічувати передачу болю та спричиняти знеболювальний ефект. Клінічні дослідження показали, що канабіноїди можуть бути ефективними при лікуванні різних типів болю, включаючи невропатичний біль, біль при раку та хронічний біль.

Апетит і обмін речовин

ЕКС відіграє важливу роль у регуляції апетиту та метаболізму. Рецептори CB1 сильно експресуються в областях мозку, які контролюють споживання їжі, таких як гіпоталамус, і їх активація ендоканабіноїдами може стимулювати апетит. Крім того, ЕКС бере участь в енергетичному балансі та метаболізмі ліпідів, про що свідчить наявність рецепторів CB1 у жировій тканині та печінці. Дослідження показали, що блокування рецепторів CB1 антагоністами, такими як римонабант, може зменшити споживання їжі та масу тіла як на моделях тварин.

Регуляція імунної системи

ЕКС відіграє певну роль у модулюванні імунної функції та запалення через активацію рецепторів CB2 на імунних клітинах, таких як макрофаги, Т-клітини та В-клітини. Активація цих рецепторів може пригнічувати вивільнення прозапальних цитокінів і сприяти зникненню запалення. Дослідження продемонстрували потенційні терапевтичні ефекти канабіноїдів при різних запальних та аутоімунних захворюваннях, таких як розсіяний склероз, ревматоїдний артрит і запальні захворювання кишечника.

Пам'ять і навчання

ЕКС бере участь у модуляції процесів пам’яті та навчання, зокрема в гіпокампі, який є ключовим регіоном мозку для цих функцій. Активація CB1 рецепторів ендоканабіноїдів можуть модулювати синаптичну пластичність, яка є важливою для формування пам’яті та навчання (Marsicano та ін., 2002). Проте роль ЕКС у пам’яті є складною і залежить від конкретного типу пам’яті, залученої області мозку та часу активації ЕКС. Наприклад, активація рецепторів CB1 може погіршити короткочасну пам’ять і когнітивні функції, водночас сприяючи довгостроковій синаптичній депресії та зникненню аверсивних спогадів (Riedel and Davies, 2005; Lutz, 2007). Ці ефекти були продемонстровані на тваринних моделях і людях, що має значення для потенційного використання канабіноїдів у лікуванні когнітивних розладів і посттравматичного стресового розладу (Bitencourt та ін., 2008; Curran та ін., 2002).

Сон і циркадні ритми

Показано, що ЕКС відіграє певну роль у регуляції сну та циркадних ритмів. Ендоканабіноїди, такі як анандамід і 2-AG, можуть модулювати цикл сон-неспання, впливаючи на рецептори CB1 в областях мозку, які беруть участь у регуляції сну, таких як гіпоталамус і стовбур мозку (Murillo-Rodriguez et al., 2003). Дослідження показали, що канабіноїди можуть покращувати якість сну та збільшувати повільний сон як на моделях тварин, так і на людях (Пава та ін., 2014; Карлі та ін., 2002). Крім того, нещодавні дослідження підкреслили роль ЕКС у регуляції циркадних ритмів, що може мати наслідки для розладів сну та інших станів, пов’язаних із порушенням циркадних функцій (Valencia-Olvera et al., 2017).

Розмноження та фертильність

ЕКС бере участь у різних аспектах відтворення та фертильності, включаючи виробництво гамет, імплантацію ембріона та розвиток плоду (Wang et al., 2006). Ендоканабіноїди, такі як анандамід, і канабіноїдні рецептори присутні в репродуктивній системі як чоловіків, так і жінок, відіграючи роль у регуляції функції статевих залоз, сексуальної поведінки та гормонального балансу (Battista et al., 2012). Порушення регуляції ЕКС причетно до різних репродуктивних розладів, таких як синдром полікістозних яєчників та ендометріоз (Cui та ін., 2018; Sanchez та ін., 2016). Крім того, було показано, що екзогенні канабіноїди, такі як ТГК, негативно впливають на фертильність, змінюючи рівень гормонів, погіршуючи функцію сперми та порушуючи ранній ембріональний розвиток (Rossato та ін., 2008; Льюїс та ін., 2012).

Підсумовуючи, ендоканабіноїдна система відіграє вирішальну роль у регулюванні широкого спектру фізіологічних процесів, включаючи настрій, реакцію на стрес, біль, апетит, метаболізм, імунну функцію, пам’ять, сон і репродукцію. Краще розуміння функцій ЕКС та його взаємодії з іншими системами в організмі має важливе значення для вивчення його терапевтичного потенціалу при різних станах здоров’я.

Дослідження ендоканабіноїдної системи

Ендоканабіноїдну систему вивчали генетичними та фармакологічними методами. Ці дослідження показали, що канабіноїди діють як нейромодулятори для різноманітних процесів, включаючи рухове навчання, апетит і відчуття болю, серед інших когнітивних і фізичних процесів. Локалізація рецептора CB1 в ендоканабіноїдній системі має дуже великий ступінь перекриття з орексинергічною проекційною системою (латеральний гіпоталамус), яка опосередковує багато тих самих функцій, як фізичних, так і когнітивних. Крім того, CB1 локалізований на проекційних нейронах орексину в латеральному гіпоталамусі та багатьох вихідних структурах системи орексину, де CB1 і рецептор рецептора орексину 1 (OX1) фізично та функціонально об'єднуються, утворюючи рецептор CB1–OX1 гетеродимер.

Експресія рецепторів

Місця зв'язування канабіноїдів існують у центральній і периферичній нервовій системі. Двома найбільш важливими рецепторами для канабіноїдів є рецептори CB₁ і CB₂, які експресуються переважно в мозку та імунній системі відповідно. Щільність експресії змінюється залежно від виду та корелює з ефективністю, яку канабіноїди матимуть у модулюванні конкретних аспектів поведінки, пов'язаних із місцем експресії. Наприклад, у гризунів найвища концентрація сайтів зв'язування канабіноїдів знаходиться в базальних гангліях і мозочку, областях мозку, які беруть участь в ініціації та координації рухів. У людей канабіноїдні рецептори існують у значно нижчій концентрації в цих регіонах, що допомагає пояснити, чому канабіноїди мають більшу ефективність у зміні моторних рухів гризунів, ніж у людей.

Нещодавній аналіз зв'язування канабіноїдів у нокаутних мишей рецепторів CB₁ і CB₂ виявив реакцію на канабіноїди навіть тоді, коли ці рецептори не експресувалися, що вказує на те, що в мозку може бути присутнім додатковий рецептор зв'язування. Зв'язування було продемонстровано 2-арахідоноїлгліцерином (2-AG) на рецепторі TRPV1, що свідчить про те, що цей рецептор може бути кандидатом на встановлену відповідь.

На додаток до CB1 і CB2 відомо, що певні рецептори-сироти також зв'язують ендоканабіноїди, включаючи GPR18, GPR55 (регулятор нейроімунної функції) і GPR119. Також було відмічено, що CB1 утворює гетеродимер функціонального людського рецептора в нейронах орексину з OX1, рецептором CB1–OX1, який опосередковує харчову поведінку та певні фізичні процеси, такі як індуковані канабіноїдами пресорні реакції, які, як відомо, відбуваються через сигналізацію в ростральному вентролатеральному відділі стовбура мозку.

Синтез, вивільнення та деградація ендоканабіноїдів

Під час нейротрансмісії пресинаптичний нейрон вивільняє нейромедіатори в синаптичну щілину, які зв'язуються з рецепторами, експресованими на постсинаптичному нейроні. На основі взаємодії між трансмітером і рецептором нейромедіатори можуть викликати різноманітні ефекти в постсинаптичній клітині, такі як збудження, гальмування або ініціація каскадів вторинних посередників. В залежності від типу клітини, ці ефекти можуть призвести до синтезу ендогенних канабіноїдів анандаміду або 2-AG за допомогою процесу, який не зовсім зрозумілий, але є результатом підвищення внутрішньоклітинного кальцію.

Докази свідчать про те, що індукція деполяризацією надходження кальцію в постсинаптичний нейрон викликає активацію ферменту під назвою трансацилаза. Вважається, що цей фермент каталізує першу стадію біосинтезу ендоканабіноїдів шляхом перетворення фосфатидилетаноламіну, мембранно-резидентного фосфоліпіду, на N-ацил-фосфатидилетаноламін (NAPE). Експерименти показали, що фосфоліпаза D розщеплює NAPE з утворенням анандаміду. Цей процес опосередковується жовчними кислотами. У мишей з нокаутом NAPE-фосфоліпази D (NAPEPLD) розщеплення NAPE знижується при низьких концентраціях кальцію, але не скасовується, що свідчить про те, що в синтезі анандаміду беруть участь численні різні шляхи. Синтез 2-AG менш вивчений і вимагає подальших досліджень.

Після вивільнення в позаклітинний простір, ендоканабіноїди вразливі до інактивації гліальними клітинами. Ендоканабіноїди поглинаються транспортером на гліальних клітинах і розкладаються гідролазою амідів жирних кислот (FAAH), яка розщеплює анандамід на арахідонову кислоту та етаноламін або моноацилгліцеролліпазу (MAGL), а 2-AG — на арахідонову кислоту та гліцерин. Хоча арахідонова кислота є субстратом для синтезу лейкотрієну та простагландину, незрозуміло, чи має цей побічний продукт розпаду унікальні функції в центральній нервовій системі. Нові дані в цій галузі також вказують на те, що FAAH експресується в постсинаптичних нейронах, комплементарних пресинаптичним нейронам, які експресують канабіноїдні рецептори, підтверджуючи висновок, що вона є основним внеском у кліренс та інактивацію анандаміду та 2-AG після зворотного захоплення ендоканабіноїдів. Нейрофармакологічне дослідження показало, що інгібітор FAAH (URB597) вибірково підвищує рівень анандаміду в мозку гризунів і приматів. Такі підходи можуть призвести до розробки нових препаратів із знеболювальною, анксіолітичною (протитривожною) та антидепресантною діями, які не супроводжуються явними ознаками зловживання.

Зв'язування та внутрішньоклітинні ефекти

Канабіноїдні рецептори — це G-білкові рецептори, розташовані на пресинаптичній мембрані. Хоча є деякі статті, які пов'язують одночасну стимуляцію рецепторів дофаміну та CB₁ із різким підвищенням виробництва циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ), загальновизнано, що активація CB₁ за допомогою канабіноїдів спричиняє зниження концентрації цАМФ, інгібування аденілілциклази та підвищення концентрації мітоген-активованої протеїнкінази (MAP-кінази). Відносна потужність різних канабіноїдів щодо інгібування аденілілциклази корелює з їх різною ефективністю в поведінкових аналізах. Це інгібування цАМФ супроводжується фосфорилюванням і подальшою активацією не лише набору MAP-кіназ (p38/p42/p44), але й шляху PI3/PKB і MEK/ERK. Результати даних генного чіпа гіпокампа щурів після гострого введення тетрагідроканабінолу (ТГК) показали збільшення експресії транскриптів, що кодують основний білок мієліну, ендоплазматичні білки, цитохромоксидазу та дві молекули клітинної адгезії: NCAM та SC1; зниження експресії спостерігалося як у кальмодуліну, так і в рибосомальних РНК. Крім того, було продемонстровано, що активація CB1 підвищує активність факторів транскрипції, таких як c-Fos і Krox-24.

Зв'язування та нейрональна збудливість

Також були детально вивчені молекулярні механізми CB₁-опосередкованих змін мембранного потенціалу. Канабіноїди зменшують надходження кальцію, блокуючи активність залежних від напруги кальцієвих каналів N-, P/Q- і L-типів. Окрім дії на кальцієві канали, було показано, що активація Gi/o та Gs, двох G-білків, які найчастіше сполучаються з канабіноїдними рецепторами, модулює активність калієвих каналів. Нещодавні дослідження виявили, що активація CB₁ спеціально сприяє потоку іонів калію через GIRKs, сімейство калієвих каналів. Імуногістохімічні експерименти продемонстрували, що CB₁ локалізований спільно з калієвими каналами GIRK і Kv1.4, що свідчить про те, що ці два канали можуть взаємодіяти у фізіологічному контексті.

У центральній нервовій системі рецептори CB₁ впливають на збудливість нейронів, зменшуючи вхідний синаптичний сигнал. Цей механізм, відомий як пресинаптичне гальмування, виникає, коли постсинаптичний нейрон вивільняє ендоканабіноїди при ретроградній передачі, які потім зв'язуються з канабіноїдними рецепторами на пресинаптичному терміналі. Потім рецептори CB₁ зменшують кількість вивільненого нейромедіатора, так що подальше збудження в пресинаптичному нейроні призводить до зменшення впливу на постсинаптичний нейрон. Цілком ймовірно, що пресинаптичне інгібування використовує багато тих самих механізмів іонних каналів, які перераховані вище, хоча останні дані показали, що рецептори CB₁ також можуть регулювати вивільнення нейромедіаторів за допомогою механізму неіонного каналу, тобто через Gi/o-опосередковане інгібування аденілілциклази і протеїнкіназа А. Повідомлялося про безпосередній вплив рецепторів CB₁ на збудливість мембрани та значний вплив на активацію кортикальних нейронів. Серія поведінкових експериментів продемонструвала, що NMDAR, іонотропний глутаматний рецептор і метаботропні глутаматні рецептори (mGluRs) працюють разом з CB₁, викликаючи знеболення у мишей, хоча механізм, що лежить в основі цього ефекту, поки що неясний. Дослідження 2022 року додало розуміння в ці процеси і припускає, що специфічні для підтипу фармакологічні маніпуляції можуть запропонувати багатообіцяючі варіанти лікування болю та інших розладів.

Потенційні функції

Пам'ять

У мишей, які отримували тетрагідроканабінол (ТГК), спостерігалося пригнічення довгострокової потенціації в гіпокампі, процесу, необхідного для формування та зберігання довгострокової пам'яті. Відповідно до цього висновку миші без рецептора CB₁ демонструють покращену пам'ять і довгострокову потенціацію, що вказує на те, що ендоканабіноїдна система може відігравати ключову роль у згасанні старих спогадів. Одне дослідження показало, що лікування щурів синтетичним канабіноїдом HU-210 у високих дозах протягом кількох тижнів призвело до стимуляції нейронного росту в області гіпокампу щурів, частини лімбічної системи, яка відіграє роль у формуванні декларативного та просторового спогадів, але не досліджував вплив на короткочасну чи довготривалу пам'ять. У сукупності ці висновки свідчать про те, що вплив ендоканабіноїдів на різні мережі мозку, які беруть участь у навчанні та пам'яті, може відрізнятися.

Роль у гіпокампальному нейрогенезі

У дорослому мозку ендоканабіноїдна система сприяє нейрогенезу зернистих клітин гіпокампа. У субгранулярній зоні зубчастої звивини мультипотентні нейронні попередники (НП) дають початок дочірнім клітинам, які протягом кількох тижнів дозрівають у зернисті клітини, аксони яких виступають і синапсують на дендритах в області CA3. Показано, що нейронні попередники в гіпокампі володіють амідною гідролазою жирних кислот (FAAH), експресують CB₁ і використовують 2-AG. Цікаво, що активація CB₁ ендогенними або екзогенними каннабіноїдами сприяє проліферації та диференціації НП; ця активація відсутня при нокауті CB₁ і скасовується в присутності антагоніста.

Індукція синаптичної депресії

Відомо, що ендоканабіноїди впливають на синаптичну пластичність і, зокрема, вважають, що вони є посередниками довготривалого пригнічення (LTD). Вперше зареєстровано в смугастому тілі, відомо, що ця система функціонує в кількох інших структурах мозку, таких як прилегле ядро, мигдалеподібне тіло, гіпокамп, кора головного мозку, мозочок, вентральна тегментальна область (VTA), стовбур мозку та верхній бугор. Як правило, ці ретроградні трансмітери вивільняються постсинаптичним нейроном і індукують синаптичну депресію шляхом активації пресинаптичних рецепторів CB1.

Крім того, було припущено, що різні ендоканабіноїди, наприклад 2-AG і анандамід, можуть опосередковувати різні форми синаптичного пригнічення через різні механізми. Дослідження, проведене з ядром кінцевої смужки, показало, що стійкість до пригнічувальних ефектів опосередковується двома різними сигнальними шляхами залежно від типу активованого рецептора. Було виявлено, що 2-AG діє на пресинаптичні рецептори CB₁, опосередковуючи ретроградне короткотривале пригнічення після активації кальцієвих каналів L-типу, тоді як анандамід синтезувався після активації mGluR5 і запускав аутокринну передачу сигналів на постсинапічні рецептори TRPV1, які індукували довготривале пригнічення. Ці висновки показують, що мозок має прямі механізми для вибіркового пригнічення збудливості нейронів протягом варіабельних часових масштабів. Вибірково інтерналізуючи різні рецептори, мозок може обмежити виробництво специфічних ендоканабіноїдів, щоб сприяти своїм тимчасовим потребам.

Апетит

Докази ролі ендоканабіноїдної системи в поведінці пошуку їжі надходять з різноманітних досліджень канабіноїдів. Нові дані свідчать про те, що ТГК діє через рецептори CB₁ у ядрах гіпоталамуса, безпосередньо підвищуючи апетит. Вважається, що нейрони гіпоталамуса тонічно виробляють ендоканабіноїди, які працюють для жорсткого регулювання голоду. Кількість вироблених ендоканабіноїдів обернено пропорційна кількості лептину в крові. Наприклад, миші без лептину не тільки страждають масовим ожирінням, але й виробляють аномально високі рівні гіпоталамічних ендоканабіноїдів як компенсаторний механізм. Подібним чином, коли цих мишей лікували ендоканабіноїдними зворотними агоністами, такими як римонабант, споживання їжі було зменшено. Коли рецептор CB₁ нокаутується у мишей, ці тварини, як правило, худіші й менш голодні, ніж звичайні миші. Пов'язане дослідження вивчало вплив ТГК на гедонічну (задоволення) цінність їжі та виявило посилене вивільнення дофаміну в прилеглому ядрі та підвищення поведінки, пов'язаної із задоволенням, після прийому розчину сахарози. Пов'язане дослідження показало, що ендоканабіноїди впливають на сприйняття смаку в смакових клітинах. У смакових клітинах було показано, що ендоканабіноїди вибірково посилюють силу нейронних сигналів для солодкого смаку, тоді як лептин знижує силу цієї самої реакції. Хоча є потреба в додаткових дослідженнях, ці результати свідчать про те, що канабіноїдна активність у гіпоталамусі та прилеглому ядрі пов'язана з апетитом та поведінкою, спрямованою на пошук їжі.

Енергетичний баланс і обмін речовин

Було показано, що ендоканабіноїдна система виконує гомеостатичну роль, контролюючи кілька метаболічних функцій, таких як накопичення енергії та транспорт поживних речовин. Він діє на периферичні тканини, такі як адипоцити, гепатоцити, шлунково-кишковий тракт, скелетні м'язи та ендокринну підшлункову залозу. Це також мається на увазі в модулюванні чутливості до інсуліну. Через усе це ендоканабіноїдна система може відігравати певну роль у клінічних станах, таких як ожиріння, діабет і атеросклероз, що також може впливати на стан серцево-судинної системи.

Реакція на стрес

У той час як секреція глюкокортикоїдів у відповідь на стресові подразники є адаптивною реакцією, необхідною для того, щоб організм правильно реагував на стресор, постійна секреція може бути шкідливою і викликати хронічний стрес. Ендоканабіноїдна система була причетна до звикання гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової осі до повторного впливу стримувального стресу. Дослідження продемонстрували диференціальний синтез анандаміду та 2-AG під час тонічного стресу. Зменшення анандаміду було виявлено вздовж осі, що сприяло базальній гіперсекреції кортикостерону; навпаки, збільшення 2-AG було виявлено в мигдалині після повторного стресу, що негативно корелювало з величиною відповіді кортикостерону. Усі ефекти були скасовані антагоністом CB₁ AM251, підтверджуючи висновок про те, що ці ефекти були залежними від канабіноїдних рецепторів.

Ці результати показують, що анандамід і 2-AG дивергентно регулюють відповідь гіпоталамо-гіпофізарної осі на стрес: у той час як звикання індукованої стресом гіпоталамо-гіпофізарної осі через 2-AG запобігає надмірній секреції глюкокортикоїдів на незагрозливі стимули, збільшення базальної секреції кортикостерону в результаті зниження анандаміду дозволяє сприяти полегшеній реакції гіпоталамо-гіпофізарної осі на нові подразники, тобто зменшення хронічного стресу.

Дослідження, соціальна поведінка та тривога

Ці контрастні ефекти розкривають важливість ендоканабіноїдної системи в регулюванні поведінки, залежної від тривоги. Результати свідчать про те, що глутаматергічні канабіноїдні рецептори відповідають не лише за посередництво агресії, але й виконують анксіолітичну (протитривожну) функцію, пригнічуючи надмірне збудження: надмірне збудження викликає занепокоєння, яке обмежує мишей досліджувати як живі, так і неживі об'єкти. Навпаки, ГАМКергічні нейрони, здається, контролюють анксіогенно-подібну функцію, обмежуючи вивільнення гальмівного передавача. Взяті разом, ці два набори нейронів, ймовірно, допомагають регулювати загальне відчуття збудження організму під час нових ситуацій.

Імунна система

У лабораторних експериментах активація канабіноїдних рецепторів впливала на активацію ГТФаз у макрофагах, нейтрофілах і клітинах кісткового мозку. Ці рецептори також беруть участь у міграції В-клітин у крайову зону та регуляції рівнів IgM.

Вагітність

Ембріон, що розвивається, експресує канабіноїдні рецептори на ранніх стадіях розвитку, які реагують на анандамід, що виділяється в матці. Цей сигнал важливий для регулювання часу імплантації ембріона та сприйнятливості матки. На мишах було показано, що анандамід модулює ймовірність імплантації до стінки матки. Наприклад, у людей ймовірність викидня зростає, якщо рівень анандаміду в матці занадто високий або низький. Ці результати свідчать про те, що прийом екзогенних канабіноїдів (наприклад, каннабісу) може зменшити ймовірність вагітності для жінок з високим рівнем анандаміду, і, навпаки, це може збільшити ймовірність вагітності у жінок, у яких рівень анандаміду був надто низьким.

Вегетативна нервова система

Периферична експресія канабіноїдних рецепторів спонукала дослідників до вивчення ролі канабіноїдів у вегетативній нервовій системі. Дослідження показали, що рецептор CB₁ пресинаптично експресується моторними нейронами, які іннервують вісцеральні органи. Інгібування електричних потенціалів, опосередковане канабіноїдами, призводить до зниження вивільнення норадреналіну з нейронів симпатичної нервової системи. Інші дослідження виявили подібні ефекти в ендоканабіноїдній регуляції перистальтики кишківника, включаючи іннервацію гладких м'язів, пов'язаних з травною, сечовидільною та репродуктивною системами.

Знеболювання

У спинному мозку канабіноїди пригнічують викликані шкідливими подразниками відповіді нейронів спинного рогу, можливо, шляхом модулювання низхідного надходження норадреналіну зі стовбура мозку. Оскільки багато з цих волокон є в основному ГАМКергічними, канабіноїдна стимуляція в хребетному стовпі призводить до розгальмування, що збільшує вивільнення норадреналіну та ослаблює обробку шкідливих стимулів на периферії та в ганглії спинного корінця.

Ендоканабіноїд, який найбільше досліджується щодо болю, — це пальмітоілетаноламід. Пальмітоілетаноламід — це жирний амін, споріднений анандаміду, але насичений, і хоча спочатку вважалося, що пальмітоілетаноламід зв'язується з рецепторами CB1 і CB2, пізніше було виявлено, що найважливішими рецепторами є рецептор PPAR-альфа, рецептор TRPV і GPR55. Пальмітоілетаноламід був оцінений щодо його знеболюючої дії при різноманітних больових показаннях і визнаний безпечним та ефективним.

Модуляція ендоканабіноїдної системи шляхом метаболізму до N-арахідиноїл-феноламіну (AM404), ендогенного канабіноїдного нейромедіатора, була виявлена як один із механізмів знеболення парацетамолом.

Ендоканабіноїди також беруть участь у реакціях знеболення, викликаних плацебо.

Терморегуляція

Було показано, що анандамід і N-арахідоноїл дофамін (NADA) діють на канали TRPV1, що сприймають температуру, які беруть участь у терморегуляції. TRPV1 активується екзогенним лігандом капсаїцином, активним компонентом перцю чилі, який структурно подібний до ендоканабіноїдів. NADA активує канал TRPV1. Висока ефективність робить його ймовірним ендогенним агоністом TRPV1. Також було виявлено, що анандамід активує TRPV1 на терміналах сенсорних нейронів і згодом викликає розширення судин. TRPV1 також може бути активований метанандамідом і арахідоніл-2'-хлоретиламідом (ACEA).

Сон

Посилена передача сигналів ендоканабіноїдів у центральній нервовій системі сприяє сну. Було показано, що міжцеребровентрикулярне введення анандаміду щурам зменшує неспання та збільшує повільний та швидкий сон. Також було показано, що введення анандаміду в базальний відділ переднього мозку щурів підвищує рівень аденозину, який відіграє важливу роль у сприянні сну та пригніченні збудження. Було продемонстровано, що депривація швидкого сну у щурів збільшує експресію рецептора CB1 у центральній нервовій системі. Крім того, рівні анандаміду мають циркадний ритм у щурів, причому рівні вищі в світлу фазу дня, коли щури зазвичай сплять або менш активні, оскільки вони ведуть нічний спосіб життя.

Фізичні вправи

Ендоканабіноїдна система також бере участь у опосередкуванні деяких фізіологічних і когнітивних ефектів добровільних фізичних вправ у людей та інших тварин, таких як сприяння ейфорії, спричиненій фізичними вправами, а також модулювання рухової активності та мотиваційної значимості для винагород. У людей було виявлено, що плазмова концентрація анандаміду підвищується під час фізичної активності; оскільки ендоканабіноїди можуть ефективно проникати через гематоенцефалічний бар'єр, було припущено, що анандамід разом з іншими нейрохімічними речовинами сприяє розвитку ейфорії, спричиненої фізичними вправами.

Канабіноїди в рослинах

Ендоканабіноїдна система є молекулярно-філогенетичним розподілом очевидно стародавніх ліпідів у царстві рослин, що свідчить про біосинтетичну пластичність і потенційну фізіологічну роль ендоканабіноїдоподібних ліпідів у рослинах, а виявлення арахідонової кислоти (АК) вказує на хемотаксономічні зв'язки між монофілетичними групами зі спільним предком, який датується приблизно 500 мільйонами років тому (кембрій). Філогенетичний розподіл цих ліпідів може бути наслідком взаємодії/адаптації до навколишніх умов, таких як хімічна взаємодія рослин-запилювачів, комунікація та захисні механізми. Дві нові про ендоканабіноїдно-подібні молекули, отримані з ейкозатетраєнової кислоти ялівцевої кислоти, омега-3 структурного ізомеру АК, а саме юніпероїл етаноламіду та 2-юніпероїл гліцерину (1/2-AG) у голонасінних, лікофітів і кількох монілофітів, показують, що АК є еволюційно збережена сигнальна молекула, яка діє в рослинах у відповідь на стрес, подібно до того, що відбувається в системах тварин.

Див. також

• Ендоканабіноїдний підсилювач
• Канабіноїди
• Медичний канабіс
• Нейрохімія

Література

Книги

• Agrawal Dinesh Chandra; Kumar Rajiv; Dhanasekaran, Muralikrishnan (2022). Cannabis/marijuana for healthcare. Springer, Singapore. ISBN 978-981-16-8822-5.
• Finn Kenneth (2020). Cannabis in medicine: an evidence-based approach. Springer, Cham, Switzerland. ISBN 978-3-030-45968-0.
• Johnson, Scott A. (2019). The endocannabinoid system and cannabis: a perfect partnership for self-regulation and healing. Orem, Utah. ISBN 978-0-9975487-5-4.
• Parker, Linda (2018). Cannabinoids and the brain (вид. 1st). MIT Press, Cambridge, Massachusetts. ISBN 0-262-53660-9.
• Murillo-Rodriguez Eric (2017). The endocannabinoid system: genetics, biochemistry, brain disorders, and therapy. London: Academic Press, Elsevier. ISBN 978-0-12-809667-3.
• Maccarrone Mauro (2016). Endocannabinoid signaling: methods and protocols. Springer, New York, NY. ISBN 978-1-4939-3539-0.
• Parsons, Loren; Hill, Matthew (2015). Endocannabinoids (вид. 1st edition). Waltham, MA. ISBN 978-0-12-801376-2.
• Fattore Liana (2015). Cannabinoids in neurologic and mental disease. Elsevier, Amsterdam. ISBN 978-0-12-417124-4.
• Wang Jenny (2015). Endocannabinoidome: the world of endocannabinoids and related mediators. Elsevier, London. ISBN 978-0-12-800429-6.
• Kendall David A.; Alexander S. P. H. (2009). Behavioral neurobiology of the endocannabinoid system. Berlin: Springer-Verlag. ISBN 978-3-540-88955-7.

Журнали

• Cannabis and Cannabinoid Research
• Journal of Cannabis Research

Статті

• Bilbao Ainhoa; Spanagel Rainer (19 серпня 2022). Medical cannabinoids: a pharmacology-based systematic review and meta-analysis for all relevant medical indications. BMC Medicine 20 (1). с. 259. doi:10.1186/s12916-022-02459-1.
• Kilaru Aruna; Chapman Kent D. (2020). The endocannabinoid system. Essays in Biochemistry 64 (3). с. 485–499. doi:10.1042/ebc20190086.
• Zou Shenglong; Kumar Ujendra (2018). Cannabinoid Receptors and the Endocannabinoid System: Signaling and Function in the Central Nervous System. International Journal of Molecular Sciences (англ.) 19 (3). с. 833. doi:10.3390/ijms19030833.
• Whiting Penny F.; Wolff Robert F.; Deshpande Sohan та ін. (2015). Cannabinoids for Medical Use: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA 313 (24). с. 2456–2473. doi: 10.1001/jama.2015.6358.
• Gruden G; Barutta F; Kunos G; Pacher P (2016). Role of the endocannabinoid system in diabetes and diabetic complications. British Journal of Pharmacology (англ.) 173 (7). с. 1116–1127. doi:10.1111/bph.13226.

Примітки

1. Wang, Jenny (2015). Endocannabinoidome: the world of endocannabinoids and related mediators. London: Academic Press, Elsevier. ISBN 978-0-12-800429-6. OCLC 891370821. 
2. Maccarrone, Mauro (2016). Endocannabinoid signaling: methods and protocols. Methods in Molecular Biology. New York, NY: Springer. ISBN 978-1-4939-3539-0. OCLC 951535640. 
3. Murillo-Rodriguez, Eric (2017). The endocannabinoid system: genetics, biochemistry, brain disorders, and therapy. London: Academic Press, Elsevier. ISBN 978-0-12-809667-3. OCLC 987753061. 
4. Pandey R, Mousawy K, Nagarkatti M, Nagarkatti P (August 2009). Endocannabinoids and immune regulation. Pharmacological Research 60 (2): 85–92. PMC 3044336. PMID 19428268. doi:10.1016/j.phrs.2009.03.019. 
5. Klein C, Hill MN, Chang SC, Hillard CJ, Gorzalka BB (June 2012). Circulating endocannabinoid concentrations and sexual arousal in women. The Journal of Sexual Medicine 9 (6): 1588–601. PMC 3856894. PMID 22462722. doi:10.1111/j.1743-6109.2012.02708.x. 
6. Wang H, Xie H, Dey SK (June 2006). Endocannabinoid signaling directs periimplantation events. The AAPS Journal 8 (2): E425–32. PMC 3231559. PMID 16808046. doi:10.1007/BF02854916. 
7. Freitas HR, Isaac AR, Silva TM, Diniz GO, Dos Santos Dabdab Y, Bockmann EC, Guimarães MZ, da Costa Calaza K, de Mello FG, Ventura AL, de Melo Reis RA, França GR (September 2019). Cannabinoids Induce Cell Death and Promote P2X7 Receptor Signaling in Retinal Glial Progenitors in Culture. Molecular Neurobiology 56 (9): 6472–6486. PMID 30838518. doi:10.1007/s12035-019-1537-y. 
8. Freitas HR, Reis RA, Ventura AL, França GR (December 2019). Interaction between cannabinoid and nucleotide systems as a new mechanism of signaling in retinal cell death. Neural Regeneration Research 14 (12): 2093–2094. PMC 6788250. PMID 31397346. doi:10.4103/1673-5374.262585. 
9. Fride E (October 2004). The endocannabinoid-CB(1) receptor system in pre- and postnatal life. European Journal of Pharmacology. SPECIAL CELEBRATORY VOLUME 500 Dedicated to Professor David de Wied Honorary and Founding Editor 500 (1–3): 289–97. PMID 15464041. doi:10.1016/j.ejphar.2004.07.033. 
10. Jiang W, Zhang Y, Xiao L, Van Cleemput J, Ji SP, Bai G, Zhang X (2005). Cannabinoids promote embryonic and adult hippocampus neurogenesis and produce anxiolytic- and antidepressant-like effects. Journal of Clinical Investigation 115 (11): 3104–16. PMC 1253627. PMID 16224541. doi:10.1172/JCI25509.  Помилка цитування: Некоректний тег <ref>; назва «Jiang2005» визначена кілька разів з різним вмістом
11. Aguado T, Monory K, Palazuelos J, Stella N, Cravatt B, Lutz B, Marsicano G, Kokaia Z, Guzmán M, Galve-Roperh I (2005). The endocannabinoid system drives neural progenitor proliferation. The FASEB Journal 19 (12): 1704–6. PMID 16037095. doi:10.1096/fj.05-3995fje. 
12. Aizpurua-Olaizola O, Elezgarai I, Rico-Barrio I, Zarandona I, Etxebarria N, Usobiaga A (January 2017). Targeting the endocannabinoid system: future therapeutic strategies. Drug Discovery Today 22 (1): 105–110. PMID 27554802. doi:10.1016/j.drudis.2016.08.005. 
13. Donvito G, Nass SR, Wilkerson JL, Curry ZA, Schurman LD, Kinsey SG, Lichtman AH (January 2018). The Endogenous Cannabinoid System: A Budding Source of Targets for Treating Inflammatory and Neuropathic Pain. Neuropsychopharmacology 43 (1): 52–79. PMC 5719110. PMID 28857069. doi:10.1038/npp.2017.204. 
14. de Melo Reis RA, Isaac AR, Freitas HR, de Almeida MM, Schuck PF, Ferreira GC, Andrade-da-Costa BL, Trevenzoli IH (2021). Quality of Life and a Surveillant Endocannabinoid System. Frontiers in Neuroscience 15: 747229. PMC 8581450. PMID 34776851. doi:10.3389/fnins.2021.747229. 
15. Baggelaar MP, Maccarrone M, van der Stelt M (July 2018). 2-Arachidonoylglycerol: A signaling lipid with manifold actions in the brain. Progress in Lipid Research 71: 1–17. PMID 29751000. doi:10.1016/j.plipres.2018.05.002. 
16. Laprairie RB, Bagher AM, Kelly ME, Denovan-Wright EM (October 2015). Cannabidiol is a negative allosteric modulator of the cannabinoid CB1 receptor. British Journal of Pharmacology 172 (20): 4790–805. PMC 4621983. PMID 26218440. doi:10.1111/bph.13250. 
17. Cherkasova, Viktoriia; Wang, Bo; Gerasymchuk, Marta; Fiselier, Anna; Kovalchuk, Olga; Kovalchuk, Igor (20 жовтня 2022). Use of Cannabis and Cannabinoids for Treatment of Cancer. Cancers (англ.) 14 (20): 5142. ISSN 2072-6694. PMC 9600568. PMID 36291926. doi:10.3390/cancers14205142. 
18. De Petrocellis L, Ligresti A, Moriello AS, Allarà M, Bisogno T, Petrosino S, Stott CG, Di Marzo V (August 2011). Effects of cannabinoids and cannabinoid-enriched Cannabis extracts on TRP channels and endocannabinoid metabolic enzymes. British Journal of Pharmacology 163 (7): 1479–94. PMC 3165957. PMID 21175579. doi:10.1111/j.1476-5381.2010.01166.x. 
19. Hudson R, Renard J, Norris C, Rushlow WJ, Laviolette SR (October 2019). Cannabidiol Counteracts the Psychotropic Side-Effects of Δ-9-Tetrahydrocannabinol in the Ventral Hippocampus through Bidirectional Control of ERK1-2 Phosphorylation. The Journal of Neuroscience 39 (44): 8762–8777. PMC 6820200. PMID 31570536. doi:10.1523/JNEUROSCI.0708-19.2019. 
20. Bambico, Francis Rodriguez; Katz, Noam; Debonnel, Guy; Gobbi, Gabriella (24 жовтня 2007). Cannabinoids Elicit Antidepressant-Like Behavior and Activate Serotonergic Neurons through the Medial Prefrontal Cortex. Journal of Neuroscience (англ.) 27 (43). с. 11700–11711. ISSN 0270-6474. PMC PMC6673235. PMID 17959812. doi:10.1523/JNEUROSCI.1636-07.2007. Процитовано 24 квітня 2023. 
21. Kathuria, Satish; Gaetani, Silvana; Fegley, Darren; Valiño, Fernando; Duranti, Andrea; Tontini, Andrea; Mor, Marco; Tarzia, Giorgio та ін. (2003-01). Modulation of anxiety through blockade of anandamide hydrolysis. Nature Medicine (англ.) 9 (1). с. 76–81. ISSN 1546-170X. doi:10.1038/nm803. Процитовано 24 квітня 2023.  рекомендується |displayauthors= (довідка)
22. Gobbi, G.; Bambico, F. R.; Mangieri, R.; Bortolato, M.; Campolongo, P.; Solinas, M.; Cassano, T.; Morgese, M. G. та ін. (20 грудня 2005). Antidepressant-like activity and modulation of brain monoaminergic transmission by blockade of anandamide hydrolysis. Proceedings of the National Academy of Sciences (англ.) 102 (51). с. 18620–18625. ISSN 0027-8424. PMC PMC1317988. PMID 16352709. doi:10.1073/pnas.0509591102. Процитовано 24 квітня 2023.  рекомендується |displayauthors= (довідка)
23. Hill, M. N.; Gorzalka, B. B. (2005-09). Is there a role for the endocannabinoid system in the etiology and treatment of melancholic depression?. Behavioural Pharmacology (амер.) 16 (5-6). с. 333. ISSN 0955-8810. doi:10.1097/00008877-200509000-00006. Процитовано 24 квітня 2023. 
24. Hill, Matthew N.; Gorzalka, Boris B. (1 грудня 2005). Pharmacological enhancement of cannabinoid CB1 receptor activity elicits an antidepressant-like response in the rat forced swim test. European Neuropsychopharmacology (англ.) 15 (6). с. 593–599. ISSN 0924-977X. doi:10.1016/j.euroneuro.2005.03.003. Процитовано 24 квітня 2023. 
25. Finn, David P.; Haroutounian, Simon; Hohmann, Andrea G.; Krane, Elliot; Soliman, Nadia; Rice, Andrew S. C. (2021-07). Cannabinoids, the endocannabinoid system, and pain: a review of preclinical studies. PAIN (амер.) 162. с. S5. ISSN 0304-3959. PMC PMC8819673. PMID 33729211. doi:10.1097/j.pain.0000000000002268. Процитовано 24 квітня 2023. 
26. Walker, J. M.; Hohmann, A. G. (2005). У Pertwee, Roger G. Cannabinoid Mechanisms of Pain Suppression. Cannabinoids (англ.). Berlin, Heidelberg: Springer. с. 509–554. ISBN 978-3-540-26573-3. doi:10.1007/3-540-26573-2_17. 
27. Hohmann, Andrea G.; Suplita, Richard L.; Bolton, Nathan M.; Neely, Mark H.; Fegley, Darren; Mangieri, Regina; Krey, Jocelyn F.; Michael Walker, J. та ін. (2005-06). An endocannabinoid mechanism for stress-induced analgesia. Nature (англ.) 435 (7045). с. 1108–1112. ISSN 1476-4687. doi:10.1038/nature03658. Процитовано 24 квітня 2023.  рекомендується |displayauthors= (довідка)
28. Whiting, Penny F.; Wolff, Robert F.; Deshpande, Sohan; Di Nisio, Marcello; Duffy, Steven; Hernandez, Adrian V.; Keurentjes, J. Christiaan; Lang, Shona та ін. (23 червня 2015). Cannabinoids for Medical Use: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA (англ.) 313 (24). с. 2456. ISSN 0098-7484. doi:10.1001/jama.2015.6358. Процитовано 24 квітня 2023.  рекомендується |displayauthors= (довідка)
29. Russo, Ethan B. (8 лютого 2008). Cannabinoids in the management of difficult to treat pain. Therapeutics and Clinical Risk Management (English) 4 (1). с. 245–259. PMC PMC2503660. PMID 18728714. doi:10.2147/TCRM.S1928. Процитовано 24 квітня 2023. 
30. Di Marzo, Vincenzo; Goparaju, Sravan K.; Wang, Lei; Liu, Jie; Bátkai, Sándor; Járai, Zoltán; Fezza, Filomena; Miura, Grant I. та ін. (2001-04). Leptin-regulated endocannabinoids are involved in maintaining food intake. Nature (англ.) 410 (6830). с. 822–825. ISSN 1476-4687. doi:10.1038/35071088. Процитовано 24 квітня 2023.  рекомендується |displayauthors= (довідка)
31. Osei-Hyiaman, Douglas; DePetrillo, Michael; Pacher, Pál; Liu, Jie; Radaeva, Svetlana; Bátkai, Sándor; Harvey-White, Judith; Mackie, Ken та ін. (2 травня 2005). Endocannabinoid activation at hepatic CB1 receptors stimulates fatty acid synthesis and contributes to diet-induced obesity. The Journal of Clinical Investigation (англ.) 115 (5). с. 1298–1305. ISSN 0021-9738. PMC PMC1087161. PMID 15864349. doi:10.1172/JCI23057. Процитовано 24 квітня 2023.  рекомендується |displayauthors= (довідка)
32. van Gaal, Luc (1 січня 2007). Reducing cardiometabolic risk through selective antagonism of CB1 receptors. Clinical Cornerstone (англ.) 8. с. S24–S29. ISSN 1098-3597. doi:10.1016/S1098-3597(07)80012-3. Процитовано 24 квітня 2023. 
33. Nogueiras, Ruben; Veyrat-Durebex, Christelle; Suchanek, Paula M.; Klein, Marcella; Tschöp, Johannes; Caldwell, Charles; Woods, Stephen C.; Wittmann, Gabor та ін. (1 листопада 2008). Peripheral, but Not Central, CB1 Antagonism Provides Food Intake–Independent Metabolic Benefits in Diet-Induced Obese Rats. Diabetes 57 (11). с. 2977–2991. ISSN 0012-1797. PMC PMC2570394. PMID 18716045. doi:10.2337/db08-0161. Процитовано 24 квітня 2023.  рекомендується |displayauthors= (довідка)
34. Cabral, Guy A.; Griffin-Thomas, LaToya (2009-01). Emerging role of the cannabinoid receptor CB2 in immune regulation: therapeutic prospects for neuroinflammation. Expert Reviews in Molecular Medicine (англ.) 11. с. e3. ISSN 1462-3994. PMC PMC2768535. PMID 19152719. doi:10.1017/S1462399409000957. Процитовано 24 квітня 2023. 
35. Klein, Thomas W. (2005-05). Cannabinoid-based drugs as anti-inflammatory therapeutics. Nature Reviews Immunology (англ.) 5 (5). с. 400–411. ISSN 1474-1733. doi:10.1038/nri1602. Процитовано 24 квітня 2023. 
36. Croxford, J. Ludovic; Miller, Stephen D. (15 квітня 2003). Immunoregulation of a viral model of multiple sclerosis using the synthetic cannabinoid R(+)WIN55,212. The Journal of Clinical Investigation (англ.) 111 (8). с. 1231–1240. ISSN 0021-9738. PMC PMC152941. PMID 12697742. doi:10.1172/JCI17652. Процитовано 24 квітня 2023. 
37. Jain, Nibha; Moorthy, Arumugam (2022-06). Cannabinoids in rheumatology: Friend, foe or a bystander?. Musculoskeletal Care (англ.) 20 (2). с. 416–428. ISSN 1478-2189. PMC PMC9322323. PMID 35476898. doi:10.1002/msc.1636. Процитовано 24 квітня 2023. 
38. Massa, Federico; Storr, Martin; Lutz, Beat (1 грудня 2005). The endocannabinoid system in the physiology and pathophysiology of the gastrointestinal tract. Journal of Molecular Medicine (англ.) 83 (12). с. 944–954. ISSN 1432-1440. doi:10.1007/s00109-005-0698-5. Процитовано 24 квітня 2023. 
39. Izzo, Angelo A.; Sharkey, Keith A. (1 квітня 2010). Cannabinoids and the gut: New developments and emerging concepts. Pharmacology & Therapeutics (англ.) 126 (1). с. 21–38. ISSN 0163-7258. doi:10.1016/j.pharmthera.2009.12.005. Процитовано 24 квітня 2023. 
40. Fortin DA, Levine ES (2007). Differential effects of endocannabinoids on glutamatergic and GABAergic inputs to layer 5 pyramidal neurons. Cerebral Cortex 17 (1): 163–74. PMID 16467564. doi:10.1093/cercor/bhj133. 
41. Good CH (2007). Endocannabinoid-dependent regulation of feedforward inhibition in cerebellar Purkinje cells. Journal of Neuroscience 27 (1): 1–3. PMC 6672293. PMID 17205618. doi:10.1523/JNEUROSCI.4842-06.2007. 
42. Hashimotodani Y, Ohno-Shosaku T, Kano M (2007). Presynaptic monoacylglycerol lipase activity determines basal endocannabinoid tone and terminates retrograde endocannabinoid signaling in the hippocampus. Journal of Neuroscience 27 (5): 1211–9. PMC 6673197. PMID 17267577. doi:10.1523/JNEUROSCI.4159-06.2007. 
43. Kishimoto Y, Kano M (2006). Endogenous cannabinoid signaling through the CB1 receptor is essential for cerebellum-dependent discrete motor learning. Journal of Neuroscience 26 (34): 8829–37. PMC 6674369. PMID 16928872. doi:10.1523/JNEUROSCI.1236-06.2006. 
44. Di Marzo V, Goparaju SK, Wang L, Liu J, Bátkai S, Járai Z, Fezza F, Miura GI, Palmiter RD, Sugiura T, Kunos G (April 2001). Leptin-regulated endocannabinoids are involved in maintaining food intake. Nature 410 (6830): 822–5. Bibcode:2001Natur.410..822D. PMID 11298451. doi:10.1038/35071088.  Помилка цитування: Некоректний тег <ref>; назва «DiMarzo» визначена кілька разів з різним вмістом
45. Cravatt BF, Demarest K, Patricelli MP, Bracey MH, Giang DK, Martin BR, Lichtman AH (July 2001). Supersensitivity to anandamide and enhanced endogenous cannabinoid signaling in mice lacking fatty acid amide hydrolase. Proceedings of the National Academy of Sciences 98 (16): 9371–6. Bibcode:2001PNAS...98.9371C. JSTOR 3056353. PMC 55427. PMID 11470906. doi:10.1073/pnas.161191698. 
46. Flores A, Maldonado R, Berrendero F (2013). Cannabinoid-hypocretin cross-talk in the central nervous system: what we know so far. Frontiers in Neuroscience 7: 256. PMC 3868890. PMID 24391536. doi:10.3389/fnins.2013.00256. «Direct CB1-HcrtR1 interaction was first proposed in 2003 (Hilairet et al., 2003). Indeed, a 100-fold increase in the potency of hypocretin-1 to activate the ERK signaling was observed when CB1 and HcrtR1 were co-expressed ... In this study, a higher potency of hypocretin-1 to regulate CB1-HcrtR1 heteromer compared with the HcrtR1-HcrtR1 homomer was reported (Ward et al., 2011b). These data provide unambiguous identification of CB1-HcrtR1 heteromerization, which has a substantial functional impact. ... The existence of a cross-talk between the hypocretinergic and endocannabinoid systems is strongly supported by their partially overlapping anatomical distribution and common role in several physiological and pathological processes. However, little is known about the mechanisms underlying this interaction.»  
    
     • Figure 1: Schematic of brain CB1 expression and orexinergic neurons expressing OX1 or OX2
    
     • Figure 2: Synaptic signaling mechanisms in cannabinoid and orexin systems
    
     • Figure 3: Schematic of brain pathways involved in food intake
47. Watkins BA, Kim J (2014). The endocannabinoid system: helps to direct eating behavior and macronutrient metabolism. Frontiers in Psychology 5: 1506. PMC 4285050. PMID 25610411. doi:10.3389/fpsyg.2014.01506. «CB1 is present in neurons of the enteric nervous system and in sensory terminals of vagal and spinal neurons in the gastrointestinal tract (Massa et al., 2005). Activation of CB1 is shown to modulate nutrient processing, such as gastric secretion, gastric emptying, and intestinal motility. ... CB1 is shown to co-localize with the food intake inhibiting neuropeptide, corticotrophin-releasing hormone, in the paraventricular nucleus of the hypothalamus, and with the two orexigenic peptides, melanin-concentrating hormone in the lateral hypothalamus and with pre-pro-orexin in the ventromedial hypothalamus (Inui, 1999; Horvath, 2003). CB1 knockout mice showed higher levels of CRH mRNA, suggesting that hypothalamic EC receptors are involved in energy balance and may be able to mediate food intake (Cota et al., 2003). ... The ECS works through many anorexigenic and orexigenic pathways where ghrelin, leptin, adiponectin, endogenous opioids, and corticotropin-releasing hormones are involved (Viveros et al., 2008).»  
48. OX1 and OX2 orexin/hypocretin receptor pharmacogenetics. Frontiers in Neuroscience 8: 57. 2014. PMC 4018553. PMID 24834023. doi:10.3389/fnins.2014.00057. «OX1–CB1 dimerization was suggested to strongly potentiate orexin receptor signaling, but a likely explanation for the signal potentiation is, instead, offered by the ability of OX1 receptor signaling to produce 2-arachidonoyl glycerol, a CB1 receptor ligand, and a subsequent co-signaling of the receptors (Haj-Dahmane and Shen, 2005; Turunen et al., 2012; Jäntti et al., 2013). However, this does not preclude dimerization.»   Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
49. Human orexin/hypocretin receptors form constitutive homo- and heteromeric complexes with each other and with human CB1 cannabinoid receptors. Biochemical and Biophysical Research Communications 445 (2): 486–90. 2014. PMID 24530395. doi:10.1016/j.bbrc.2014.02.026. «Orexin receptor subtypes readily formed homo- and hetero(di)mers, as suggested by significant BRET signals. CB1 receptors formed homodimers, and they also heterodimerized with both orexin receptors. ... In conclusion, orexin receptors have a significant propensity to make homo- and heterodi-/oligomeric complexes. However, it is unclear whether this affects their signaling. As orexin receptors efficiently signal via endocannabinoid production to CB1 receptors, dimerization could be an effective way of forming signal complexes with optimal cannabinoid concentrations available for cannabinoid receptors.»   Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
50. The diverse CB1 and CB2 receptor pharmacology of three plant cannabinoids: delta9-tetrahydrocannabinol, cannabidiol and delta9-tetrahydrocannabivarin. British Journal of Pharmacology 153 (2): 199–215. January 2008. PMC 2219532. PMID 17828291. doi:10.1038/sj.bjp.0707442.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
51. The neurobiology and evolution of cannabinoid signalling. Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B: Biological Sciences 356 (1407): 381–408. March 2001. PMC 1088434. PMID 11316486. doi:10.1098/rstb.2000.0787.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка) Помилка цитування: Некоректний тег <ref>; назва «Elphick2001» визначена кілька разів з різним вмістом
52. Polymodal activation of the endocannabinoid system in the extended amygdala. Nature Neuroscience 14 (12): 1542–7. December 2011. PMID 22057189. doi:10.1038/nn.2974.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка) Помилка цитування: Некоректний тег <ref>; назва «Puente2011» визначена кілька разів з різним вмістом
53. Cannabinoid receptor 1 signaling in cardiovascular regulating nuclei in the brainstem: A review. Journal of Advanced Research 5 (2): 137–45. 2014. PMC 4294710. PMID 25685481. doi:10.1016/j.jare.2013.03.008.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
54. A pivotal role for enhanced brainstem Orexin receptor 1 signaling in the central cannabinoid receptor 1-mediated pressor response in conscious rats. Brain Research 1622: 51–63. 2015. PMC 4562882. PMID 26096126. doi:10.1016/j.brainres.2015.06.011. «Orexin receptor 1 (OX1R) signaling is implicated in cannabinoid receptor 1 (CB1R) modulation of feeding. Further, our studies established the dependence of the central CB1R-mediated pressor response on neuronal nitric oxide synthase (nNOS) and extracellular signal-regulated kinase1/2 (ERK1/2) phosphorylation in the RVLM. We tested the novel hypothesis that brainstem orexin-A/OX1R signaling plays a pivotal role in the central CB1R-mediated pressor response. Our multiple labeling immunofluorescence findings revealed co-localization of CB1R, OX1R and the peptide orexin-A within the C1 area of the rostral ventrolateral medulla (RVLM). Activation of central CB1R ... in conscious rats caused significant increases in BP and orexin-A level in RVLM neuronal tissue. Additional studies established a causal role for orexin-A in the central CB1R-mediated pressor response»   Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
55. The diverse CB1 and CB2 receptor pharmacology of three plant cannabinoids: delta9-tetrahydrocannabinol, cannabidiol and delta9-tetrahydrocannabivarin. British Journal of Pharmacology 153 (2): 199–215. January 2008. PMC 2219532. PMID 17828291. doi:10.1038/sj.bjp.0707442.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
56. Molecular characterization of a phospholipase D generating anandamide and its congeners. Journal of Biological Chemistry 279 (7): 5298–305. February 2004. PMID 14634025. doi:10.1074/jbc.M306642200.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
57. A biosynthetic pathway for anandamide. Proceedings of the National Academy of Sciences 103 (36): 13345–50. September 2006. Bibcode:2006PNAS..10313345L. PMC 1557387. PMID 16938887. doi:10.1073/pnas.0601832103.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
58. Structure of Human N-Acylphosphatidylethanolamine-Hydrolyzing Phospholipase D: Regulation of Fatty Acid Ethanolamide Biosynthesis by Bile Acids. Structure 23 (3): 598–604. 2014. PMC 4351732. PMID 25684574. doi:10.1016/j.str.2014.12.018.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
59. Bile Acid Recognition by NAPE-PLD. ACS Chemical Biology 11 (10): 2908–2914. 2016. PMC 5074845. PMID 27571266. doi:10.1021/acschembio.6b00624.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
60. Inactivation of N-acyl phosphatidylethanolamine phospholipase D reveals multiple mechanisms for the biosynthesis of endocannabinoids. Biochemistry 45 (15): 4720–6. April 2006. PMC 1538545. PMID 16605240. doi:10.1021/bi060163l.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
61. Functional neuroanatomy of the endocannabinoid system. Pharmacology Biochemistry and Behavior 81 (2): 239–47. June 2005. PMID 15936805. doi:10.1016/j.pbb.2005.01.030.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
62. Behavioral suppression induced by cannabinoids is due to activation of the arachidonic acid cascade in rats. Brain Research 889 (1–2): 149–54. January 2001. PMID 11166698. doi:10.1016/S0006-8993(00)03127-9.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
63. Regulating leukotriene synthesis: the role of nuclear 5-lipoxygenase. Journal of Cellular Biochemistry 96 (6): 1203–11. December 2005. PMID 16215982. doi:10.1002/jcb.20662.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
64. The endocannabinoid system as a target for the treatment of cannabis dependence. Neuropharmacology 56 (Suppl 1): 235–43. 2009. PMC 2647947. PMID 18691603. doi:10.1016/j.neuropharm.2008.07.018.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
65. Neuro-glial cannabinoid receptors modulate signaling in the embryonic avian retina. Neurochemistry International 112: 27–37. January 2018. PMID 29108864. doi:10.1016/j.neuint.2017.10.016.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
66. The pharmacology of cannabinoid receptors and their ligands: an overview. International Journal of Obesity 30 (Suppl 1): S13–8. April 2006. PMID 16570099. doi:10.1038/sj.ijo.0803272.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка) Помилка цитування: Некоректний тег <ref>; назва «Pertwee2006» визначена кілька разів з різним вмістом
67. . Molecular Pharmacology 62 (6): 1385–92. December 2002. PMID 12435806. doi:10.1124/mol.62.6.1385. Архів оригіналу за 28 лютого 2019.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
68. Induction of Krox-24 by endogenous cannabinoid type 1 receptors in Neuro2A cells is mediated by the MEK-ERK MAPK pathway and is suppressed by the phosphatidylinositol 3-kinase pathway. The Journal of Biological Chemistry 281 (39): 29085–95. September 2006. PMID 16864584. doi:10.1074/jbc.M602516200.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
69. . Physiological Genomics 3 (3): 175–85. September 2000. PMID 11015613. doi:10.1152/physiolgenomics.2000.3.3.175. Архів оригіналу за 4 березня 2019.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
70. Cannabinoids inhibit N- and P/Q-type calcium channels in cultured rat hippocampal neurons. Journal of Neurophysiology 78 (1): 43–50. 1997. PMID 9242259. doi:10.1152/jn.1997.78.1.43.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
71. Endocannabinoids modulate N-type calcium channels and G-protein-coupled inwardly rectifying potassium channels via CB1 cannabinoid receptors heterologously expressed in mammalian neurons. Molecular Pharmacology 65 (3): 665–74. 2004. PMID 14978245. doi:10.1124/mol.65.3.665.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
72. Co-expression of the voltage-gated potassium channel Kv1.4 with transient receptor potential channels (TRPV1 and TRPV2) and the cannabinoid receptor CB₁ in rat dorsal root ganglion neurons. Neuroscience 142 (2): 527–39. 2006. PMID 16889902. doi:10.1016/j.neuroscience.2006.06.020.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
73. Role of endogenous cannabinoids in synaptic signaling. Physiological Reviews 83 (3): 1017–66. 2003. PMID 12843414. doi:10.1152/physrev.00004.2003.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
74. Endocannabinoid-Mediated Long-Term Plasticity Requires cAMP/PKA Signaling and RIM1α. Neuron 54 (5): 801–12. 2007. PMC 2001295. PMID 17553427. doi:10.1016/j.neuron.2007.05.020.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
75. Long-lasting self-inhibition of neocortical interneurons mediated by endocannabinoids. Nature 431 (7006): 312–6. 2004. Bibcode:2004Natur.431..312B. PMID 15372034. doi:10.1038/nature02913.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
76. Gladding, Clare M.; Fitzjohn, Stephen M.; Molnár, Elek (1 грудня 2009). Metabotropic Glutamate Receptor-Mediated Long-Term Depression: Molecular Mechanisms. Pharmacological Reviews (англ.) 61 (4). с. 395–412. ISSN 0031-6997. PMC PMC2802426. PMID 19926678. doi:10.1124/pr.109.001735. Процитовано 24 квітня 2023. 
77. Mazzitelli, Mariacristina; Presto, Peyton; Antenucci, Nico; Meltan, Shakira; Neugebauer, Volker (2022-01). Recent Advances in the Modulation of Pain by the Metabotropic Glutamate Receptors. Cells (англ.) 11 (16). с. 2608. ISSN 2073-4409. PMC PMC9406805. PMID 36010684. doi:10.3390/cells11162608. Процитовано 24 квітня 2023. 
78. Cannabinoids, hippocampal function and memory. Life Sciences 65 (6–7): 715–23. 1999. PMID 10462072. doi:10.1016/S0024-3205(99)00294-5.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
79. Neurogenesis in the adult hippocampus. Hippocampus 16 (3): 199–207. 2006. PMID 16411231. doi:10.1002/hipo.20151.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
80. Postsynaptic endocannabinoid release is critical to long-term depression in the striatum. Nature Neuroscience 5 (5): 446–51. May 2002. PMID 11976704. doi:10.1038/nn832.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
81. Endocannabinoid signaling and long-term synaptic plasticity. Annual Review of Physiology 71 (1): 283–306. 12 лютого 2009. PMC 4454279. PMID 19575681. doi:10.1146/annurev.physiol.010908.163149.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
82. Endocannabinoids in appetite control and the treatment of obesity. CNS Neurol Disord Drug Targets 5 (3): 272–92. 2006. PMID 16787229. doi:10.2174/187152706777452272.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
83. Trick or treat from food endocannabinoids?. Nature 396 (6712): 636–7. December 1998. Bibcode:1998Natur.396..636D. PMID 9872309. doi:10.1038/25267.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
84. Cannabinoid facilitation of behavioral and biochemical hedonic taste responses. Neuropharmacology 63 (1): 161–8. July 2012. PMC 3705914. PMID 22063718. doi:10.1016/j.neuropharm.2011.10.018.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
85. Endocannabinoids selectively enhance sweet taste. Proceedings of the National Academy of Sciences 107 (2): 935–9. January 2010. Bibcode:2010PNAS..107..935Y. JSTOR 40535875. PMC 2818929. PMID 20080779. doi:10.1073/pnas.0912048107.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
86. The endocannabinoid system and energy metabolism. Journal of Neuroendocrinology 20 (6): 850–7. June 2008. PMID 18601709. doi:10.1111/j.1365-2826.2008.01728.x.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
87. Endogenous cannabinoid signaling is essential for stress adaptation. Proceedings of the National Academy of Sciences 107 (20): 9406–11. May 2010. Bibcode:2010PNAS..107.9406H. PMC 2889099. PMID 20439721. doi:10.1073/pnas.0914661107.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
88. Circuit specific functions of cannabinoid CB1 receptor in the balance of investigatory drive and exploration. PLOS ONE 6 (11): e26617. 2011. Bibcode:2011PLoSO...626617H. PMC 3206034. PMID 22069458. doi:10.1371/journal.pone.0026617.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
89. Cannabinoid receptor 2 is critical for the homing and retention of marginal zone B lineage cells and for efficient T-independent immune responses. The Journal of Immunology 187 (11): 5720–32. December 2011. PMC 3226756. PMID 22048769. doi:10.4049/jimmunol.1102195.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
90. Relation between decreased anandamide hydrolase concentrations in human lymphocytes and miscarriage. Lancet 355 (9212): 1326–9. 2000. PMID 10776746. doi:10.1016/S0140-6736(00)02115-2.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
91. Cannabinoid ligand-receptor signaling in the mouse uterus. Proceedings of the National Academy of Sciences 92 (10): 4332–6. 1995. Bibcode:1995PNAS...92.4332D. PMC 41938. PMID 7753807. doi:10.1073/pnas.92.10.4332.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
92. The preimplantation mouse embryo is a target for cannabinoid ligand-receptor signaling. Proceedings of the National Academy of Sciences 92 (21): 9460–4. 1995. Bibcode:1995PNAS...92.9460P. PMC 40821. PMID 7568154. doi:10.1073/pnas.92.21.9460.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
93. Hesselink JM (2012). New Targets in Pain, Non-Neuronal Cells, and the Role of Palmitoylethanolamide. The Open Pain Journal 5 (1): 12–23. doi:10.2174/1876386301205010012. 
94. Gabrielsson, Linda; Mattsson, Sofia; Fowler, Christopher J. (2016-10). Palmitoylethanolamide for the treatment of pain: pharmacokinetics, safety and efficacy. British Journal of Clinical Pharmacology (англ.) 82 (4). с. 932–942. ISSN 0306-5251. PMC PMC5094513. PMID 27220803. doi:10.1111/bcp.13020. Процитовано 24 квітня 2023. 
95. Clayton, Paul; Hill, Mariko; Bogoda, Nathasha; Subah, Silma; Venkatesh, Ruchitha (2021-01). Palmitoylethanolamide: A Natural Compound for Health Management. International Journal of Molecular Sciences (англ.) 22 (10). с. 5305. ISSN 1422-0067. PMC PMC8157570. PMID 34069940. doi:10.3390/ijms22105305. Процитовано 24 квітня 2023. 
96. Lang-Illievich, Kordula; Klivinyi, Christoph; Lasser, Christian; Brenna, Connor T. A.; Szilagyi, Istvan S.; Bornemann-Cimenti, Helmar (2023-01). Palmitoylethanolamide in the Treatment of Chronic Pain: A Systematic Review and Meta-Analysis of Double-Blind Randomized Controlled Trials. Nutrients (англ.) 15 (6). с. 1350. ISSN 2072-6643. PMC PMC10053226. PMID 36986081. doi:10.3390/nu15061350. Процитовано 24 квітня 2023. 
97. Acetaminophen from liver to brain: New insights into drug pharmacological action and toxicity.. Pharmacological Research 109: 119–31. July 2016. PMC 4912877. PMID 26921661. doi:10.1016/j.phrs.2016.02.020.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
98. Colloca, Luana (28 серпня 2013). Placebo and Pain: From Bench to Bedside (вид. 1st). Elsevier Science. с. 11–12. ISBN 978-0-12-397931-5. 
99. Anandamide and vanilloid TRPV1 receptors. British Journal of Pharmacology 140 (5): 790–801. November 2003. PMC 1574087. PMID 14517174. doi:10.1038/sj.bjp.0705467.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
100. An endogenous capsaicin-like substance with high potency at recombinant and native vanilloid VR1 receptors. Proceedings of the National Academy of Sciences 99 (12): 8400–5. June 2002. Bibcode:2002PNAS...99.8400H. PMC 123079. PMID 12060783. doi:10.1073/pnas.122196999.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
101. Anandamide modulates sleep and memory in rats. Brain Research 812 (1–2): 270–4. November 1998. PMID 9813364. doi:10.1016/S0006-8993(98)00969-X.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
102. Arousal-enhancing properties of the CB1 cannabinoid receptor antagonist SR 141716A in rats as assessed by electroencephalographic spectral and sleep-waking cycle analysis. Life Sciences 58 (6): PL103–10. 1996. PMID 8569415. doi:10.1016/0024-3205(95)02319-4.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
103. The role of endocannabinoids in visceral hyposensitivity induced by rapid eye movement sleep deprivation in rats: regional differences. International Journal of Molecular Medicine 27 (1): 119–26. January 2011. PMID 21057766. doi:10.3892/ijmm.2010.547.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
104. Diurnal variation of arachidonoylethanolamine, palmitoylethanolamide and oleoylethanolamide in the brain of the rat. Life Sciences 79 (1): 30–7. May 2006. PMID 16434061. doi:10.1016/j.lfs.2005.12.028.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
105. Physical activity and the endocannabinoid system: an overview. Cellular and Molecular Life Sciences 71 (14): 2681–2698. 2014. PMID 24526057. doi:10.1007/s00018-014-1575-6.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
106. Wired to run: exercise-induced endocannabinoid signaling in humans and cursorial mammals with implications for the 'runner's high'. Journal of Experimental Biology 215 (Pt 8): 1331–1336. 2012. PMID 22442371. doi:10.1242/jeb.063677.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
107. Targeted metabolomics shows plasticity in the evolution of signaling lipids and uncovers old and new endocannabinoids in the plant kingdom. Scientific Reports 7: 41177. January 2017. Bibcode:2017NatSR...741177G. PMC 5264637. PMID 28120902. doi:10.1038/srep41177.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
108. Jasmonates: biosynthesis, perception, signal transduction and action in plant stress response, growth and development. An update to the 2007 review in Annals of Botany. Annals of Botany 111 (6): 1021–58. June 2013. PMC 3662512. PMID 23558912. doi:10.1093/aob/mct067.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)

Посилання

• Домашня сторінка ICRS — Міжнародного товариства дослідження канабіноїдів