Бензодіазепіни

Бензодіазепіни — клас психоактивних речовин із снодійним, седативним, анксіолітичним (зменшення тривожності), міорелаксуючим і протисудомним ефектами. Дія бензодіазепінів пов'язана з впливом на рецептори ГАМК (гамма-аміномасляної кислоти). Більшість бензодіазепінів є транквілізаторами, деякі використовуються як снодійні засоби. У більшій чи меншій мірі бензодіазепінам притаманна протисудомна дія, деякі з них використовують виключно для боротьби з епілепсією. Бензодіазепіни входять в широку групу речовин депресантів центральної нервової системи.

Їх застосовують для лікування і зняття симптомів психічних занепокоєнь, безсоння, збудження, епілептичних припадків, м'язових спазмів, а також абстинентного синдрому від прийому алкоголю та наркотиків. Відома ефективність бензодіазепінів для лікування панічних атак, викликаних прийомом наркотиків-галюциногенів.

При довготривалому використанні можуть викликати звикання і фізичну залежність.

Історія

Молекулярна структура хлордіазепоксиду, першого синтезованого бензодіазепіну.

Перший бензодіазепін, хлордіазепоксид, був синтезований в 1955 році Лео Стернбахом під час роботи в Hoffmann-La Roche по розробці транквілізаторів. Фармакологічні властивості спочатку отриманих сполук були невтішними і Стернбах припинив проект. Два роки потому, в квітні 1957 року співробітник Ерл Рідер під час генерального прибирання в лабораторії помітив «красиву кристалічну» сполуку, яка залишилася після закритого проекту. Ця речовина пізніше отримала назву хлордіазепоксид, але не була випробувана в 1955 році, так як Стернбах зосередився на інших проектах. Але потім, при випробуваннях на тваринах, у цієї речовини виявилися дуже сильні седативні, протисудомні та міорелаксуючі ефекти. Ці дані привели до її швидкого впровадження в клінічну практику в усьому світі в 1960 році під торговою маркою «лібріум». У 1959 році був синтезований діазепам, який став продаватися компанією Hoffmann-La Roche під торговою маркою «Валіум» в 1963 році. Оксазепам, метаболіт діазепаму, був синтезований в 1961 році Беллом. У 1971 році синтезували лоразепам, похідне оксазепамом, з метою створення більш сильного бензодіазепіну. У 1976 році був створений мідазолам, перший водорозчинний бензодіазепін, застосовуваний на практиці. Впровадження бензодіазепінів призвело до зменшення призначень барбітуратів і в 1970-х роках вони в значній мірі замінили старі препарати для седативного і снодійного застосування.

Нова група препаратів спочатку була зустрінута медиками з оптимізмом, але поступово стали виникати проблеми, зокрема, в 1980-х роках виявився ризик залежності. Бензодіазепіни мають унікальну історію в тому, що через них був поданий найбільший в історії груповий позов проти виробників лікарських препаратів у Великій Британії, за участю 14000 пацієнтів і 1800 юридичних фірм, які стверджували, що виробники знали про здатність викликати залежність, але навмисно приховували цю інформацію від лікарів. У той же час, 117 лікарів загальної практики і 50 органів охорони здоров'я отримали позови від пацієнтів на відшкодування збитку за шкідливі наслідки залежності і відміни препаратів. Це призвело до того, що лікарі стали вимагати юридичну оформлену згоду своїх пацієнтів і адекватно попереджали їх про ризики залежності і відміни до початку лікування бензодіазепінами. Вина виробників лікарських засобів не була доведена.

У 2010 році, раніше секретні документи наради експертів Медичної Дослідницької Ради (MRC, Велика Британія) показали, що MRC було відомо про дослідження, проведене 30 років тому, в якому припустили, що бензодіазепіни можуть викликати пошкодження головного мозку у деяких людей, подібні до того, які виникають при алкоголізмі, а подальші великі клінічні дослідження з цієї проблеми не проводилися. MRC відхилила пропозиції про проведення досліджень в 1980-х роках професором Лейдером (Lader), а також пропозиції професора Ештона у 1995 році вивчення постійного впливу бензодіазепінів на головний мозок. MRC у відповідь заявила, що завжди була відкрита для пропозицій по дослідженням у цій галузі, які відповідають необхідним стандартам.

Фармакологія

Похідним бензодіазепіну притаманна анксіолітична активність (занепокоєння, напруженість) і снодійна, а в невеликих дозах заспокійлива (седативна) дія. Усунення психічного напруження сприяє заспокоєнню і розвитку сну. Крім того, бензодіазепіни знижують тонус скелетних м'язів (ефект, пов'язаний з пригніченням полісинаптичних рефлексів на рівні спинного мозку) і демонструють протисудомну активність, потенціюють дію речовин, що пригнічують ЦНС, у тому числі алкоголю і засобів для наркозу, та надають амнестичну дію (викликають антероградну амнезію).

Анксіолітична і снодійна дія бензодіазепінів обумовлена їхньою пригнічуючою дією на лімбічну систему і активуючою на ретикулярну формацію стовбура мозку. Механізм цих ефектів пов'язують із стимуляцією бензодіазепінових ГАМК_A-рецепторів, агоністами яких вони є.

Основна фармакологічна проблема, пов'язана з використанням бензодіазепінів, полягає в їх здатності викликати розвиток залежності, що пов'язано з високим ризиком появи абстиненції, найчастіше після тривалого курсу терапії. Тривале призначення бензодіазепінів зазвичай потрібне при лікуванні панічного розладу і генералізованого тривожного розладу, що мають хронічний перебіг. Симптоми відміни можуть бути істотним обмеженням при проведенні терапії, приводячи до появи почуття дискомфорту, і ускладнюючи своєчасне припинення лікування. Фармакологічну залежність часто плутають зі звиканням до лікарських препаратів, що значно ускладнює клінічне використання бензодіазепінів.

Фармакологічна характеристика лігандів бенздіазепіновіх рецепторів

• бензодіазепінові рецептори, пов'язані з ГАМК хлорного каналів комплексу (ГАМК рецептори). ГАМК-агоністи викликають відкриття Cl каналу.

• бензодіазепінові рецептори є модулюючою одиницею, зміни у відповідь на ГАМК. BZ агоністів підвищення субмаксимальних відповідей на ГАМК (не може збільшити максимальних відповідей). Чи не має пряму дію на Cl каналу.

• 2 типа рецепторів: стимуляція BZ 1-рецепторів виробляти до гіпнотичних ефектів при BZ 2-рецепторів посередником протисудомного ефекта

• ймовірно, також періферічні рецептори BZ

• BZ рецептори знаходиться в корі головного мозку, лімбічної системи, корі мозочка і спинного мозку

• підвіщення дозування бензодіазепінів, розміщення рецепторів, збільшення виробництва прогресивного спектра ефекту від анксіолітічного та протисудомного ефекта амнезії, седативний ефект і в кінцевому підсумку гіпноз та анестезію.

• флумазеніл при введенні в зростаючих дозах поступово змінює ці ефекти без будь-яких змін у фармакокінетиці агоністом ліків.

• тіопентал натрію і нейростероїди також діють на ГАМК-Cl канальний комплекс

• анксіолітічну дію, ймовірно, опосередковано 5-HT рецепторів в лімбічної сістемі

Хімічні властивості

Термін бензодіазепін означає хімічну назву гетероциклічної сполуки, яка утворюється шляхом з'єднання бензольної і діазепінової кільцевої систем. Бензодіазепіни — це група близькоспоріднених препаратів. Назва бензодіазепіни відображає загальні структурні особливості — бензольне кільце, з'єднане з семичленним діазепіновим кільцем. Небензодіазепіни зв'язуються з тим же сайтом ГАМК-рецепторів, що і бензодіазепіни, і мають схожі фармакологічні властивості. Хоча небензодіазепіни структурно не пов'язані з бензодіазепінами, обидва класи препаратів мають однаковий фармакофор, що пояснює їх спільний сайт зв'язування з рецептором.

Механізм дії

Бензодіазепіни, алостерично взаємодіючи з ГАМК_A-рецепторами, збільшують спорідненість гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК) до цих рецепторів, тим самим збільшується надходження іонів хлору всередину нейронів і підвищують гальмівний постсинаптичний потенціал, що знижує збудливість нейронів.

Схематична діаграма (α1)₂(β2)₂(γ2) ГАМК_A-рецепторного комплексу, який представлений 5 білковими субодиницями, які формують рецептор, пору хлоридного (Cl^-) іонного каналу в центрі, 2 ГАМК-зв'язуючих сайту на межі α₁ и β₂, і сайт аллостеричного зв'язування бензодіазепінів на межі α₁ і γ₂.

Бензодіазепіни і етиловий спирт підсилюють активацію ГАМК_А-ρ-рецепторів. При тривалому вживанні великих доз етанолу (або барбітуратів, або бензодіазепінів) спостерігається зниження чутливості ГАМК_A рецепторів (механізм розвитку стійкості і залежності). При раптовому припиненні прийому етанолу зберігається зниження ГАМК-ергічної передачі. ГАМК — основний гальмівний нейромедіатор ЦНС. Тому для цього стану характерні тривога, безсоння, ажитовані делірієм і епілептиформними нападами. Підвищуючи чутливість ГАМК_A рецепторів до ГАМК, бензодіазепіни відновлюють нормальні процеси гальмування в ЦНС. Детоксикація бензодіазепіновими препаратами, вірогідно, заснована на цьому механізмі і дозволяє відновити нормальну активність ГАМК-ергічної системи.

Гамма-аміномасляна кислота (ГАМК) являє собою основний інгібітор нейротрансмісії в ЦНС. Ця амінокислота діє, зв'язуючись з ГАМК_А рецепторами — ліганд-залежними каналами, в яких ділянку зв'язування нейромедіатора і іонний канал складає один макромолекулярний комплекс. Оскільки іонний канал, який входить до складу ГАМК_А рецептора, селективно пропускає всередину нейрона аніони хлору, активація ГАМК_А рецептора призводить до гіперполяризації нейрону і, таким чином, гальмує запуск потенціалу дії. Механізм дії бензодіазепінів ґрунтується на зв'язуванні зі специфічною ділянкою ГАМК_А рецептора.

Схематичне зображення: зліва — одна субодиниця ГАМК_А рецептора, праворуч — п'ять субодиниць, симетрично оточують канал, по якому в клітку надходить аніон хлору.

Фармакологія ГАМК_А рецептора досить складна. ГАМК_А рецептор служить основним місцем дії не тільки бензодіазепінів, але і барбітуратів, а також обумовлює деякі токсичні ефекти етанолу. На малюнку схематично зображені ділянки зв'язування ліків і нейромедіаторів на ГАМК_А рецепторі. Бензодіазепіни та барбітурати зв'язуються з різними ділянками рецептора і підсилюють гальмівну дію ГАМК. Вони діють задопомогою алостеричної регуляції, змінюючи конфігурацію рецептора так, що його спорідненість до ГАМК збільшується. Крім того, ці препарати взаємно підсилюють дію один одного. Етиловий спирт також діє алостерично, підвищуючи спорідненість рецептора до ГАМК та інших препаратів. Він не зв'язується з самим рецептором, а змінює його мембранне оточення.

У високих дозах барбітурати та етиловий спирт, але не бензодіазепіни, можуть відкривати канали для іонів хлору незалежно від ГАМК. Той факт, що бензодіазепіни, барбітурати та етиловий спирт діють на один і той же рецептор, пояснює їх фармакологічний синергізм (отже, небезпеку передозування при комбінованому застосуванні) і перехресну толерантність. Перехресна толерантність використовується при детоксикації хворих на алкоголізм бензодіазепіновими препаратами.

ГАМК_А-рецептори, утворюючи різні комбінації підтипів субодиниць, мають різні властивості, розподіл в головному мозку, фармакологічні і клінічні ефекти. Нещодавно було показано, що ГАМК_А рецептори складаються з декількох субодиниць. Активний ГАМК_А рецептор включає дві α субодиниці, дві β субодиниці і γ або δ субодиницю. З бензодіазепінами взаємодіють тільки ті рецептори, у складі яких є γ субодиниця. Виявлено декілька різновидів a, b і γ субодиниць. Різноманітність ГАМК_А рецепторів, яке забезпечується різними поєднаннями субодиниць, використовується для створення нових лікарських препаратів. Різниця ГАМК_А рецепторів дозволяє сподіватися на розробку в майбутньому нових, більш селективних бензодіазепіноподобних препаратів, що мають менш виражений седативний ефект, або рідше викликають залежність.

Хоча відомо, що основна дія бензодіазепінів і золпідему пов'язана з алостеричною регуляцією ГАМК_А рецепторів, залишається не зовсім зрозумілим їх анксіолітичний ефект при застосуванні в терапевтичних дозах.

Є нез'ясованим, які саме ГАМК-ергічні синапси з безлічі присутніх у ЦНС опосередковують анксіолітичну дію, і які їхні нормальні фізіологічні функції. На основі даних, отриманих в дослідах на тваринах, вважають, що анксіолітичні властивості бензодіазепінів пов'язані з інгібуванням нейронів лімбічної системи, включаючи мигдалину, а також серотонінергічні (5-HT) і норадренергічні нейрони стовбура мозку. Протисудомна дія бензодіазепінів може бути пов'язана з дією на нейрони кори.

Бензодіазепіни також взаємодіють з периферійними бензодіазепіновими рецепторами, які присутні, в основному, в периферийній нервовій системі, нейроглії. Ці периферійні рецептори структурно не пов'язані з ГАМКА-рецепторами. Вони модулюють імунну систему і беруть участь в реакціях організму на ушкодження. Бензодіазепіни також функціонують як слабкі інгібітори зворотного захоплення аденозину. Припускають, що їх протисудомний, анксіолітичний і міорелаксуючий ефекти можуть бути частково опосередковані цим механізмом.

Фармакокінетика

Розрізняють 3 групи бензодіазепінів в залежності від їх періоду напіввиведення. Деякі бензодіазепіни, такі як діазепам і хлордіазепоксид, мають довгостроково діючі активні метаболіти, які метаболізуються в десметил-діазепам. Десметил-діазепам має період напіввиведення 36-200 годин, афлуразепам з основним активним метаболітом десалкілфлуразепам з періодом напіввиведення 40-250 годин. Ці довгостроково діючі метаболіти — часткові агоністи

Бензодіазепіни короткої дії мають період напіввиведення 1-12 годин. Вони володіють деяким залишковим ефектом, якщо приймаються перед сном, відновлення безсоння може відбутися після їх відміни. Вони можуть викликати симптоми відміни на наступний день у вигляді посилення тривожності при тривалому використанні. До них відносять бротізолам, мідазолам, триазолам.

• Бензодіазепіни середньої тривалості дії мають період напіввиведення 12-40 годин. Вони можуть мати деякий залишковий ефект в першій половині дня, якщо застосовуються як снодійне. Поновлення безсоння, однак, частіше виникає при припиненні прийому бензодіазепінів середньої тривалості дії, ніж тривалого. Приклади: алпразолам, естазолам, флунітразепам, клоназепам, лорметазепам, лоразепам, нітразепам, темазепам.
• Бензодіазепіни тривалої дії з періодом напіввиведення 40-250 годин. При їх прийомі є ризик накопичення в літньому віці і в осіб з тяжкими порушеннями функції печінки, але вони викликають менш виражені ефекти «рикошету» і синдром відміни. Приклади: діазепам, клоразепам, хлордіазепоксид і флуразепам.

Способи введення препаратів

Пероральний прийом

Більшість бензодіазепінів добре всмоктуються після прийому на порожній шлунок. Для багатьох препаратів максимальний рівень у плазмі крові досягається протягом 1-3 годин після прийому, хоча серед бензодіазепінів цей часовий діапазон може сильно варіювати. Антациди в значній мірі перешкоджають всмоктуванню бензодіазепінів, тому прийом бензодіазепінів повинен передувати прийому антацидів. Швидкість настання ефекту може бути важливим фактором при виборі бензодіазепіну. Наприклад, швидкий розвиток ефекту важливо в тих випадках, коли необхідно домогтися седації або при труднощі з засипанням. Препарати уповільненої дії призначаються у тих випадках, коли відзначаються проблеми зі сном в середині ночі. Пік концентрації швидко діючих препаратів вище і коротше в порівнянні з піком концентрації повільно діючих препаратів, який нижче і довше. Психотропні ефекти швидко діючих препаратів, наприклад діазепаму або клоразепата, чітко відчуваються хворим, оскільки їх концентрація змінюється швидко, а пік концентрації досить високий. Таким чином, хворі можуть відчувати як позитивні, так і негативні ефекти. Деякі хворі очікують як найшвидшого початку дії препарату, сприймаючи його як терапевтичний. Інші хворі можуть відчувати дисфорію, скаржаться на загальмованість і порушення координації рухів. Часто такі хворі краще реагують на препарати уповільненої дії. Тому важливо ретельно розпитувати хворих про появу подібних реакцій. Хворим, схильним до зловживання ліками, можуть подобатися ефекти, що виникають на піку концентрації бензодіазепіну. Тому пацієнтам, у яких в анамнезі відзначалася лікарська залежність, краще призначити препарат уповільненої дії (наприклад, оксазепам) або взагалі не призначати бензодіазепіни. Бензодіазепіни помітно різняться за швидкістю настання терапевтичного ефекту, що забезпечує широкі можливості для вибору препарату. Діазепам швидко всмоктується і зазвичай досягає максимальної концентрації протягом 1 години після прийому per os.

Сублінгвальне застосування

Деякі бензодіазепіни (негенеричні форми лоразепаму, алпразоламу і тріазоламу) випускаються у формі, придатній як для сублінгвального, так і для перорального застосування. Виявляється, що швидкості досягнення максимальної концентрації при сублінгвальному і пероральному застосуванні розрізняються незначно. Однак в результаті застосування може бути зручніше в тому випадку, якщо хворий не може ковтати таблетки або приймає препарат на повний шлунок, що уповільнює всмоктування. Крім того, при очікуванні швидкого полегшення симптоматики зростає ефект плацебо. При сублінгвальному застосуванні таблетку слід покласти під язик і дати їй розчинитися. Сухість у роті може ускладнювати розчинення таблетки. Залежно від комбінації речовин, генеричні форми можуть не всмоктуватися сублінгвально.

Внутрішньом'язове введення

Всмоктування бензодіазепінів після внутрішньом'язової ін'єкції розрізняється залежно від препарату і місця введення. У м'язах з гарним кровопостачанням всмоктування відбувається швидше. Зокрема, вважається, що лоразепам, мідазолам і, можливо, діазепам добре всмоктуються в дельтоподібному м'язові, що робить це місце переважніше для внутрішньом'язового введення, ніж широкий латеральний м'яз або великий сідничний м'яз. Хлордіазепоксид погано всмоктується при внутрішньом'язовому введенні, незалежно від місця ін'єкції.

Показання до застосування

Основні показання до застосування бензодіазепінів, золпідему, залеплону і буспірону.

Клінічні показання для призначення бензодіазепінів різноманітні. Наприклад, флуразепам, темазепам і триазолам використовують для лікування безсоння, діазепам — для лікування тривожних станів, міорелаксації і як премедикацію перед хірургічними втручаннями. Однак у всіх препаратів даної групи є загальні фармакологічні властивості. Відмінності показань відображають в основному різну ступінь доказовості проведених досліджень і маркетингові міркування, а не терапевтичну доцільність. Іншими словами, діазепам ефективний при безсонні, а флуразепам може бути рекомендований як анксиолітик. У більшості випадків вибір препарату робиться на основі відмінностей у фармакокінетичних параметрах та ефективності (як вказувалося раніше). Особливо важливо враховувати ефективність при лікуванні панічних атак, при яких потужні бензодіазепіни (наприклад, алпразолам і клоназепам) мають очевидну перевагу. Висока ефективність і тривалий період напіввиведення клоназепама пояснюють ефективність цього препарату при лікуванні деяких видів епілепсії. Небензодіазепіновий препарат буспірон може застосовуватися для лікування ГТР, але непридатний для лікування панічного розладу. Його головні недоліки — повільний розвиток ефекту і недостатня ефективність.

Тривога

Бензодіазепіни можуть використовуватися для симптоматичного лікування короткочасної тривоги, страху та емоційного напруження, пов'язаного з соматичними захворюваннями (наприклад, після інфаркту міокарда) і хірургічним втручанням (наприклад, до і після операції). При цьому використовується те ж дозування, що і при інших видах ситуаційної тривоги, а саме: менше 30 мг діазепаму в добу (або еквівалентна доза іншого препарату). Літнім хворим або хворим з порушеннями функції печінки краще приймати лоразепам або оксазепам, оскільки ці препарати не накопичуються в організмі. Таким хворим слід призначити більш низькі дози.

Генералізований тривожний розлад

Генералізований тривожний розлад (ГТР) характеризується надмірним тривалим занепокоєнням (6 місяців і більше), яке супроводжується специфічними симптомами тривоги, такими як м'язова напруга, гіперактивність вегетативної нервової системи або підвищений рівень безсоння. Поки невідомо, чи є ГТР самостійною нозологічною одиницею чи характеризує стан різнорідної групи пацієнтів. Однак цей діагноз дозволяє виділити групу хворих, які потребують однакового лікування. Дані сімейного анамнезу, перебіг захворювання і навіть реакцій на лікування свідчать про те, що ГТР швидше пов'язано з великим депресивним розладом, ніж з іншими тривожними розладами.

При діагностиці ГТР необхідно враховувати, що симптоми тривоги нерідко можуть бути викликані іншими психічними і соматичними захворюваннями або лікарськими препаратами (вторинна тривога). Симптоми тривоги часто супроводжують депресію, психози, обсесивно-компульсивний розлад і інші психічні захворювання. Тривога також може бути проявом соматичних захворювань, таких як астма, обструктивні захворювання легень і гіпертиреоз, або виникати при передозуванні лікарських препаратів (амінофіліну, тиреоїдних гормонів, кофеїну, діуретиків і препаратів, що пригнічують апетит). Вторинна тривога також може бути симптомом відміни алкоголю або інших засобів, що пригнічують ЦНС. При вторинній тривозі необхідно починати лікування основного захворювання, хоча в багатьох випадках короткострокова або курсова терапія бензодіазепінами також може бути корисна. Однак у ряді клінічних ситуацій (наприклад, при певних респіраторних захворюваннях) бензодіазепіни можуть заподіяти шкоду. При вивченні ГТР було показано, що в гострій стадії захворювання відзначається значний плацебо-ефект, що ускладнює розробку нових препаратів. Антидепресанти, застосовувані досить довго і в адекватних дозах, принаймні, так само ефективні, як і бензодіазепіни. Наприклад, при дослідженні венлафаксину у рандомізованих плацебо-контрольованих дослідженнях була доведена його ефективність при лікуванні ГТР. Бензодіазепіни достовірно поліпшують симптоми тривоги, але для досягнення тривалого стабільного результату їх слід поєднувати з психотерапією (наприклад, когнітивної або поведінкової). Низькопотентні бензодіазепіни пролонгованої дії, як правило, більш ефективні і безпечні. Потужні коротко діючі препарати, такі як алпразолам, характеризуються високим ризиком розвитку залежності і появи рецидивів тривоги в проміжках між прийомами. У більшості випадків для досягнення терапевтичного ефекту достатньо приймати 15-30 мг діазепаму в добу або еквівалентну дозу іншого препарату, хоча іноді потрібні дози, еквівалентні 40-50 мг діазепаму. У деяких хворих стабільне поліпшення настає після 2-6 тижнів терапії, однак у більшості випадків припинення терапії призводить до появи рецидивів тривоги. Як правило, тривала терапія (6 місяців і більше) ефективна і безпечна у більшості хворих, хоча слід поступово знижувати дозу препарату, контролюючи розвиток можливих рецидивів. При припиненні терапії важливо відрізняти рецидив основного захворювання від симптомів відміни.

Депресія

Бензодіазепіни як правило неефективні при лікуванні великої депресії, навіть якщо тривога є основним симптомом. Коли алпразолам вперше був введений в медичну практику, передбачалося, що у нього є антидепресивна активність. Проте подальші дослідження і клінічний досвід не підтвердили це припущення. Тим не менш, оскільки депресія може розвинутися із симптомів тривоги в молодому віці або тривога може стати причиною розвитку депресивного епізоду, транквілізатори здатні відігравати певну роль в запобіганні та лікуванні депресії (або пом'якшувати стрес, який може погіршувати або прискорювати розвиток депресії). При депресивному синдромі транквілізатори можна призначати в кращому випадку як додаткову терапію. Наприклад, було показано, що при сумісному використанні клоназепама і флуоксетину, ефективність флуоксетину підвищується.

Тривожна депресія

Якщо при депресії яскраво виражені тривожні симптоми, то, поки не почали діяти антидепресанти, можна додатково призначити бензодіазепіни (на 1-4 тижні). Необхідно підкреслити, що бензодіазепіни не можуть замінити ефективної антидепресивної терапії та хворих слід готувати до короткострокового використання бензодіазепінів. Депресія коморбідних з тривожним розладом, наприклад з панічним розладом або соціофобією гірше піддається лікуванню. Переважно в цьому випадку використовувати препарати з декількох класів.

Депресія з безсонням

У хворих, які страждають депресивним розладом, часто відзначаються проблеми зі сном. Однак багато антидепресантів з найбільш сприятливим профілем побічних симптомів (наприклад, СІЗЗС, венлафаксин, дезипраміну, нортриптиліну і бупропіон) не володіють седативним ефектом, а іноді самі можуть викликати безсоння (наприклад, СІЗЗС, бупропіон або транілціпромін). Для лікування безсоння при депресії лікар може використовувати два шляхи: а) антидепресант з вираженим седативним ефектом, наприклад нефазодон або міртазапін (приймається у повній дозі на ніч) або трициклічні антидепресанти — доксепін або амітриптилін, володіють антихолінергічними і, можливо, серцево-судинними побічними ефектами; б) на додаток до антидепресантів тимчасово призначити на ніч седативно-снодійні препарати. Найчастіше в цих цілях використовуються золпідем, залеплон, бензодіазепіни і тразодон (50 мг на ніч; см главу 3). Тривалість їх використання, як правило, обмежується часом розвитку терапевтичного ефекту антидепресантів (наприклад, 1-3 тижні). Більш тривале застосування снодійного або додаткове призначення тразодон рекомендується в тому випадку, якщо вихідний антидепресант (наприклад, флуоксетин) надає добрий терапевтичний ефект, але як побічний симптом викликає безсоння.

Безсоння

Бензодіазепіни можуть застосовуватися для короткочасного лікування безсоння. Їх використання більш 2-4 тижнів не рекомендується у зв'язку з ризиком розвитку залежності. Переважно застосування бензодіазепінів з перервами і в мінімально-ефективній дозі. Вони покращують сон за рахунок скорочення часу перебування в ліжку перед сном, продовжуючи час сну і в цілому зменшуючи неспання. Однак, вони погіршують якість сну, збільшуючи період поверхневого сну і зменшуючи час глибокого сну. До інших недоліків снодійних засобів, у тому числі бензодіазепінів, відносять можливий розвиток толерантності до їх ефектам, відновлення безсоння, зменшення періоду повільного сну і розвиток синдрому відміни, який характеризується відновленням безсоння і тривалим періодом занепокоєння і хвилювання. Для лікування безсоння рекомендуються швидкодіючі бензодіазепіни з коротким періодом напіврозпаду, такі як триазолам, темазепам. Довгодіючі бензодіазепіни, такі як нітразепам та діазепам, володіють залишковими явищами, які можуть зберігатися на наступний день і, загалом, не рекомендуються при безсонні.

Залишається невідомим, чи будуть нові небензодіазепінові снодійні засоби (Z-препарати) краще, ніж бензодіазепіни короткої дії. Ефективність цих двох груп препаратів однакова. За даними американського агентства з досліджень і якості в галузі охорони здоров'я (US Agency for Healthcare Research and Quality), непряме порівняння показує, що побічні ефекти бензодіазепінів можуть виникати приблизно в два рази частіше, ніж небензодіазепінів. Це може зробити небензодіазепіни переважніше для довгострокового лікування безсоння. Однак, NICE Великої Британії не знайшов переконливих доказів на користь Z-препаратів. В огляді NICE наголошується, що Z-препарати короткої дії неправильно порівнювалися в клінічних випробуваннях з бензодіазепінами тривалої дії. Не було жодного дослідження, що порівнює Z-препарати короткої дії з відповідною дозою бензодіазепінів короткої дії. Виходячи з цього, NICE рекомендував вибирати снодійний засіб на основі вартості й переваги пацієнта. Існує думка, що довгострокове використання снодійних засобів і часте їх виписування представляється як невиправданий ризик, особливо для літніх людей, і є шкідливим для здоров'я населення в цілому.

Алкогольна абстиненція

Завдяки своїй ефективності і безпеки, бензодіазепіни розглядаються як препарати вибору при лікуванні алкогольної абстиненції. Ефект заснований на конкурентному блокуванні бензодіазепінових рецепторів.

Застосування при маніях і психотичних розладах

Манія та інші психози з психомоторним збудженням

У декількох невеликих відкритих дослідженнях повідомляється про ефективність клоназепама при лікуванні манії як у монотерапії, так і в поєднанні з літієм. Разом з тим, в даний час немає переконливих доказів того, що клоназепам володіє специфічною антиманіакальною дією. Клоназепам та інші бензодіазепіни при лікуванні манії звичайно використовуються тільки як додаткий седативний, симптоматичний засіб.

Багато хворих з маніями та іншими психозами потребують седації, особливо на початковій стадії захворювання. Бензодіазепіни є безпечними і надійними седативними засобами і при цьому відносно рідко викликають побічні ефекти. Бензодіазепіни не повинні заважати основній терапії, що складається, в залежності від діагнозу, з нормотиміків або нейролептиків. Незважаючи на те, що нейролептики часто використовуються для контролю руйнівної поведінки і психомоторного збудження, побічні ефекти типових нейролептиків (наприклад, акатизія) можуть посилювати ажитацію. Атипові антипсихотики, наприклад оланзапін і рисперидон, цілком ефективні і більш безпечні при лікуванні маніакальних станів. При виражених маніакальних симптомах бензодіазепіни (наприклад, клоназепам або лоразепам) рекомендується використовувати в поєднанні з атиповими або типовими антипсихотиками до досягнення седативного ефекту. Після цього бензодіазепіни поступово, протягом 2-3 тижнів, скасовують, тому ризик розвитку залежності невеликий.

Застосування

Початок терапії

Перед початком терапії слід попередити хворого про те, що бензодіазепіни можуть викликати седативний ефект. До тих пір, поки хворий не впевниться, що приймаєма їм доза препарату безпечна; не слід займатися водінням автомобіля і працювати зі складним обладнанням. Хворого слід інформувати, що бензодіазепіни необхідно приймати на порожній шлунок і не використовувати одночасно антацидні препарати, так як їжа та антациди можуть погіршувати всмоктування. Проводити лабораторні аналізи перед початком терапії не потрібно. Відносним протипоказанням для прийому бензодіазепінів є зловживання алкоголем або іншими лікарськими сполуками в анамнезі. Таким хворим бензодіазепіни призначаються тільки в тому випадку, якщо є абсолютні медичні показання та інші лікарські препарати неефективні. При призначенні бензодіазепінів необхідно вести ретельне спостереження за хворими. Альтернативними препаратами при детоксикації алкоголіків з ГТР є буспірон або антидепресанти. Проводити терапію тривожного розладу у активних алкоголіків не слід до проведення детоксикації.

При короткочасної терапії ситуаційної тривоги звичайно потрібно не більше 30 мг діазепаму в добу або еквівалентну кількість іншого препарату. Більш високі дози іноді використовуються при ГТР. Здоровій людині для досягнення снодійного ефекту потрібно в середньому 30 мг флуразепама або 30 мг темазепаму, або 5 мг діазепаму, або 15 мг квазепама, або 1 мг лоразепаму, або 0,25 мг тріазоламу. Літнім, як правило, призначають препарати з більш коротким періодом дії і в менших дозах. На початку анксіолітичної терапії бензодіазепіни слід призначати в більш низьких дозах (наприклад, діазепам по 2-5 мг три рази на день). Це дозволяє оцінити чутливість хворого до препарату і уникнути надмірної седації. Потім дози поступово збільшують до появи терапевтичного ефекту. При використанні препаратів з тривалим періодом напіввиведення (наприклад, діазепаму, хлордіазепоксиду або клоразепата) дози слід збільшувати більш повільно, оскільки стабільна концентрація цих препаратів у плазмі крові встановлюється тільки через кілька днів. Дози препаратів короткочасної дії (наприклад, лоразепаму або оксазепамом) можна збільшувати швидше (наприклад, через 2 дні).

Надалі необхідно оцінювати не тільки ефективність препарату, але і побічні ефекти. Хворі зі скаргами на надмірну седацію можуть відчути покращення після тимчасового зниження дозування. З часом у більшості хворих розвивається адаптація до седативного ефекту. Внаслідок того, що седативний ефект розвивається при більш високій концентрації препарату в плазмі крові, ніж анксіолітичний ефект, стан хворих може поліпшуватися, якщо препарат приймається більш часто і в менших дозах. Збільшення частоти прийому сприяє також зняттю рецидивів тривоги, які можуть виникати в проміжках між прийомами при використанні препаратів короткочасної дії, наприклад алпразоламу. Причиною нестерпності або втрати ефективності бензодіазепінових препаратів можуть бути фармакокінетичні фактори, як у випадку з седативним ефектом або рецидивами між прийомами. У такому випадку рекомендується перейти на препарат з іншими фармакокінетичними параметрами (наприклад, замінити алпразолам клоназепамом). Альтернативний підхід — препарат іншого хімічного класу (наприклад, буспірон або антидепресанти при ГТР або антидепресанти при панічному розладі).

Зловживання

Всупереч загальноприйнятій думці, виявляється, що якщо бензодіазепіни застосовуються за показаннями, випадки зловживання зустрічаються досить рідко (тобто хворі рідко підвищують дозування без дозволу лікаря і приймають препарати в немедичних цілях). Більшість хворих, що зловживають бензодіазепінами, зловживають також і іншими препаратами. Хворі, які зловживають засобами, що пригнічують ЦНС, можуть щодня приймати дози, еквівалентні сотням міліграм діазепаму. При передозуванні необхідна детоксикація в стаціонарних умовах. Для детоксикації використовуються або фенобарбітал, або бензодіазепіни з тривалим періодом напіввиведення, такі як діазепам.

Застосування у літньому віці

Уповільнений метаболізм препаратів у печінці і підвищена фармакодинамічна чутливість обумовлюють необхідність обережного призначення бензодіазепінів літнім хворим. В цілому найбільш безпечні бензодіазепіни короткочасної дії, особливо ті, які метаболізуються шляхом глюкуронізації (лоразепам, темазепам і оксазепам). При дослідженні хворих старше 65 років було виявлено, що бензодіазепіни з періодом напіввиведення понад 24 годин (на відміну від препаратів з коротким періодом напіввиведення) підвищують ризик переломів стегна на 70 % у порівнянні з хворими, не отримують психотропні препарати. Можливість кумуляції бензодіазепінів з тривалим періодом напіввиведення повинна обов'язково враховуватися при диференційній діагностиці делірію або швидкого наростання мнестіко-інтелектуальних розладів у літньому віці. Застосування при вагітності.

Ранні повідомлення, що зв'язують застосування діазепаму з розвитком ущелини губи і ущелини піднебіння у новонароджених, не підтвердилися. З іншого боку, немає досліджень, що демонструють повну безпеку застосування бензодіазепінів у період вагітності. Нещодавно були опубліковані випадки затримки росту плода при внутрішньо- і позаматкової вагітності, дісморфізма і дисфункції ЦНС, але ці дані ставляться під сумнів упередженим вибором хворих і недостатнім дослідженням дії інших психотропних препаратів. Хоча тератогенність бензодіазепінів не доведена, розумно утриматися від їх використання, особливо на ранніх термінах вагітності. Винятки становлять ті випадки, коли є абсолютні показання до застосування бензодіазепінів.

Критика

Психіатр Саулітіс Андріс та представники «швейцарської школи» психіатрії виступають проти застосування бензодіазепінів в лікуванні хворих, оскільки це призводить до деменції.^{[джерело?]}

Примітки

1. McKernan RM; Rosahl TW, Reynolds DS, Sur C, Wafford KA, Atack JR, Farrar S, Myers J, Cook G, Ferris P, Garrett L, Bristow L, Marshall G, Macaulay A, Brown N, Howell O, Moore KW, Carling RW, Street LJ, Castro JL, Ragan CI, Dawson GR, Whiting PJ. (Jun 2000). «Sedative but not anxiolytic properties of benzodiazepines are mediated by the GABA(A) receptor alpha1 subtype». Nature Neuroscience. 3 (6): 587–92. DOI:10.1038/75761.
2. http://www.medbookaide.ru/books/fold9001/book2055/p12.php
3. Leikin JB, Krantz AJ, Zell-Kanter M, Barkin RL, Hryhorczuk DO (1989). «Clinical features and management of intoxication due to hallucinogenic drugs». Med Toxicol Adverse Drug Exp4 (5): 324–50.
4. Sternbach LH (1979). The benzodiazepine story. J Med Chem 22 (1): 1–7. PMID 34039. doi:10.1021/jm00187a001. «During this cleanup operation, my co-worker, Earl Reeder, drew my attention to a few hundred milligrams of two products, a nicely crystalline base and its hydrochloride. Both the base, which had been prepared by treating the quinazoline N-oxide 11 with methylamine, and its hydrochloride had been made sometime in 1955. The products were not submitted for pharmacological testing at that time because of our involvement with other problems»  
5. Miller NS, Gold MS (1990). Benzodiazepines: reconsidered. Adv Alcohol Subst Abuse 8 (3–4): 67–84. PMID 1971487. 
6. Ronald D. Miller MD, Lars I. Eriksson, Lee A. Fleisher MD, Jeanine P. Wiener-Kronish MD, William L. Young. {{{Заголовок}}}. — ISBN 978-1416066248.
7. Armin Walser, Rodney I. Fryer, Louis Benjamin. Imidazo[1,5-.alpha.][1,4]benzodiazepines. US Patent 4166185, issued to Hoffmann-LaRoche Aug 28, 1979.
8. Shorter E (2005). Benzodiazepines. A Historical Dictionary of Psychiatry. Oxford University Press. с. 41–2. ISBN 0-19-517668-5. 
9. King MB (1992). Is there still a role for benzodiazepines in general practice?. Br J Gen Pract 42 (358): 202–5. PMC 1372025. PMID 1389432. 
10. Peart R (1 червня 1999). Memorandum by Dr Reg Peart. Minutes of Evidence. Select Committee on Health, House of Commons, UK Parliament. Архів оригіналу за 6 червня 2012. Процитовано 27 травня 2009. 
11. Lemmer B (2007). The sleep–wake cycle and sleeping pills. Physiol Behav 90 (2–3): 285–93. PMID 17049955. doi:10.1016/j.physbeh.2006.09.006. 
12. Фармакология/ Под ред. Р. Н. Аляутдина. — 2-е изд., испр. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. — 592 с: ил. Компьютерная вёрстка С. А. Микрюкова
13. Olsen RW, Betz H (2006). GABA and glycine. У Siegel GJ, Albers RW, Brady S, Price DD (eds.). Basic Neurochemistry: Molecular, Cellular and Medical Aspects (вид. 7th). Elsevier. с. 291–302. ISBN 0-12-088397-X. 
14. Moss GP
15. Madsen U
16. Saitz R, Mayo-Smith MF, Robert MS, et al
17. Levitan ES, Schofield PR, Burt DR, et al. Structural and functional basis for GABAA receptor heterogeneity. Nature 1988; 335:76
18. Johnston GA (1996). «GABAA receptor pharmacology». Pharmacol Ther 69 (3): 173-98.
19. Wafford KA, Macaulay AJ, Fradley R, O'Meara GF, Reynolds DS, Rosahl TW (2004). «Differentiating the role of gamma-aminobutyric acid type A (GABAA) receptor subtypes». Biochem Soc Trans 32 (Pt3): 553-6.
20. Pritchett DB, Sontheimer H, Shivers B, et al. Importance of a novel GABAA receptor subunit for benzodiazepine pharmacology. Nature 1989; 338:582.
21. Arvat E, Giordano R, Grottoli S, Ghigo E (2002). «Benzodiazepines and anterior pituitary function». J Endocrinol Invest 25 (8): 735-47.
22. Zavala F (1997). «Benzodiazepines, anxiety and immunity». Pharmacol Ther 75 (3): 199—216.) (Zisterer DM, Williams DC (1997). «Peripheral-type benzodiazepine receptors». Gen Pharmacol 29 (3): 305-14.
23. Narimatsu E, Niiya T, Kawamata M, Namiki A (2006). «[The mechanisms of depression by benzodiazepines, barbiturates and propofol of excitatory synaptic transmissions mediated by adenosine neuromodulation]» (Japanese). Masui 55 (6): 684-91.
24. Dikeos DG, Theleritis CG, Soldatos CR Benzodiazepines: effects on sleep // Sleep Disorders: Diagnosis and Therapeutics / Pandi-Perumal SR, Verster JC, Monti JM, Lader M, Langer SZ (eds.). — Informa Healthcare, 2008. — P. 220-2
25. Ashton CH Benzodiazepines: how they work & how to withdraw (aka The Ashton Manual). — 2002
26. Scavone JM, Greenblatt DJ, Shader RI. Alprazolam kinetics following sublingual and oral administration. J Clin Psychopharmacol 1987; 7:332.
27. Greenblatt DJ, Shader RI, Koch-Weser J. Slow absorption of intramuscular chlordiazepoxide. N Engi J Med 1974; 291:1116
28. (Kahn RJ, McNair DM, Lipman RS, et al. Imipramine and chlordiazepoxide in depressive and anxiety disorders: II. Efficacy in anxious outpatients. Arch Gen Psychiatry 1986; 43:79.
29. Nagy LM, Krystal JH, Woods SW, et al. Clinical and medication outcome after short-term alprazolam and behavioral group treatment in panic disorder. Arch Gen Psychiatry 1989; 46:993.
30. Rosenbaum JF, Moroz G, Bowden CL. Clonazepam in the treatment of panic disorder with or without agoraphobia: a dose-response study of efficacy, safety, and discontinuance. J Clin Psychopharmacol 1997; 17:390.
31. Tesar GE, Rosenbaum JF, Pollack MH, et al. Double-blind, placebo-controlled comparison of clonazepam and alprazolam for panic disorder. J Clin Psychiatry 1991; 52:69.
32. Martin JL, Sainz-Pardo M, Furukawa TA, Martín-Sánchez E, Seoane T, Galán C (September 2007). «Benzodiazepines in generalized anxiety disorder: heterogeneity of outcomes based on a systematic review and meta-analysis of clinical trials». J. Psychopharmacol. (Oxford) 21 (7): 774-82.
33. Canadian Psychiatric Association (July 2006). «Clinical practice guidelines. Management of anxiety disorders» (PDF). Can J Psychiatry 51 (8 Suppl 2): 51S-55S.
34. Lipman RS, Covi L, Rickels K, et al. Imipramine and chlordiazepoxide in depressive and anxiety disorders: I. Efficacy in depressed outpatients. Arch Gen Psychiatry 1986; 43:68.
35. Rickels K, Chung HR, Csanalosi IB, et al. Alprazolam, diazepam, imipramine, and placebo in outpatients with major depression. Arch Gen Psychiatry 1987; 44:862
36. . Архів оригіналу за 3 грудня 2008. Процитовано 26 березня 2013. 
37. Ramakrishnan K, Scheid DC (August 2007). «Treatment options for insomnia». American Family Physician 76 (4): 517-26.
38. Handbook of Integrative Clinical Psychology, Psychiatry, and Behavioral Medicine: Perspectives, Practices, and Research. — Springer Publishing Company. — P. 128-30.
39. Buscemi N, Vandermeer B, Friesen C, Bialy L, Tubman M, Ospina M, Klassen TP, Witmans M Manifestations and Management of Chronic Insomnia in Adults. Summary, Evidence Report/Technology Assessment: Number 125. Agency for Healthcare Research and Quality (June 2005).
40. (2004) «What's wrong with prescribing hypnotics?». Drug Ther Bull 42 (12): 89-93. http://dtb.bmj.com/content/42/12/89 [ 30 травня 2019 у Wayback Machine.]
41. Saitz R, Mayo-Smith MF, Robert MS, et al. Individualized treatment for alcohol withdrawal: a randomized double-blind controlled trial. JAMA 1994; 272:519.
42. Modell JG, Lenox RH, Weiner S. Inpatient clinical trial of lorazepam for the management of manic agitation. J Clin Psychopharmacol 1985; 5:109.
43. Herman JB, Rosenbaum JF, Brotman AW. The alprazolam to clonazepam switch for the treatment of panic disorder. J Clin Psychopharmacol 1987; 7:175.
44. Uhlenhuth EH, DeWit H, Baiter MB, et al. Risks and benefits of long-term benzodiazepine use. J Clin Psychopharmacol 1988; 8:161.
45. Ciraulo DA, Sands BF, Shader RI. Critical review of liability for benzodiazepine abuse among alcoholics. Am J Psychiatry 1988; 145:1501.
46. Sellers EM, Schneiderman JF, Romach MK, et al. Comparative drug effects and abuse liability of lorazepam, buspirone, and secobarbital in nondependent subjects. J Clin Psychopharmacol 1992; 12:79.
47. Weintraub M, Singh S, Byrne L, et al. Consequences of the 1989 New York State triplicate benzodiazepine prescription regulations. JAMA 1991; 266:2392.
48. American Psychiatric Association. Benzodiazepine dependence, toxicity and abuse. Washington, DC: American Psychiatric Association, 1990.
49. Ray WA, Griffin MR, Downey W. Benzodiazepines of long and short elimination half-life and the risk of hip fracture. JAMA 1989; 262:3303.
50. American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Practice Bulletins—Obstetrics (April 2008). «ACOG Practice Bulletin no. 92: Use of psychiatric medications during pregnancy and lactation». Obstet Gynecol 111 (4): 1001-20.
51. Dolovich LR, Addis A, Vaillancourt JM, Power JD, Koren G, Einarson TR (September 1998). «Benzodiazepine use in pregnancy and major malformations or oral cleft: meta-analysis of cohort and case-control studies». BMJ 317 (7162): 839-43.
52. American Academy of Pediatrics Committee on Drugs (1998). «Neonatal drug withdrawal». Pediatrics 101 (6): 1079-88.

Література

• Фармацевтична хімія : [ 11 березня 2021] : підручник / ред. П. О. Безуглий. — Вінниця : Нова Книга, 2008. — 560 с. — ISBN 978-966-382-113-9.. — С.384-389
• Фармакологія: підручник / І. В. Нековаль, Т. В. Казанюк. — 4-е вид., виправл. — К.: ВСВ «Медицина», 2011.— 520 с. ISBN 978-617-505-147-4 (С.?)