Альтеплаза

Альтеплаза (англ. rt-PA), біосинтетична форма людського тканинного активатора плазміногену (англ. t-PA), є тромболітичним препаратом, який використовується для лікування гострого ішемічного інсульту, гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST (різновид серцевого нападу), легенева емболія, пов'язана з низьким артеріальним тиском, також для розблокування тромбованого центрального венозного катетера^[en]. Його вводять шляхом ін'єкції у вену або артерію. Альтеплаза є тим самим, що й звичайний активатор плазміногену людини, який виробляється в ендотеліальних клітинах судин і синтезується за допомогою технології рекомбінантної ДНК у клітинах яєчників китайського хом'яка (англ. Chinese hamster ovary (CHO)). Альтеплаза викликає розпад згустку шляхом індукції фібринолізу.

Альтеплаза

Систематична назва (IUPAC)
?
Ідентифікатори
Номер CAS	105857-23-6
Код ATC	B01AD02
PubChem	?
DrugBank	DB00009
Хімічні дані
Формула	C2569H3928N746O781S40
Мол. маса	59042.52 г·мол^−1
Синоніми	t-PA, rt-PA
Фармакокінетичні дані
Біодоступність	?
Метаболізм	?
Період напіврозпаду	?
Виділення	?
Терапевтичні застереження
Licence data	EU
Кат. вагітності	B1(AU) ?(США)
Лег. статус	Prescription Only (S4) (AU) ? (CA) ? (US)
Шляхи введення	Внутрішньовенно

Кровотік, утруднений згорнутою кров'ю, яку потенційно можна повернути альтеплазою.

Історія

Схвалення FDA та зміна парадигми

Альтеплаза була схвалена для медичного використання в США в листопаді 1987 року для лікування інфаркту міокарда. Це сталося лише через сім років після перших спроб виробництва рекомбінантного t-PA, що зробило її одною із найшвидших розробок ліків в історії.

У 1995 році дослідження Національного інституту неврологічних розладів та інсульту показало ефективність внутрішньовенного введення альтеплази для лікування ішемічного інсульту. Це спричинило зміну медичної парадигми, оскільки було перероблено лікування інсульту у відділенні невідкладної допомоги, щоб забезпечити своєчасну оцінку та терапію пацієнтів з ішемічним інсультом.

Комерціалізація

Комерціалізація та широкомасштабне виробництво людського t-PA стало можливим завдяки генеруванню клітин яєчників китайського хом'яка, які здатні виробляти альтеплазу (рекомбінантний людський t-PA) за допомогою технології рекомбінантної ДНК. Бренди включають Activase та Cathflo Activase, що продаються компанією Genentech Inc. у США, та Actilyse, що продається компанією Boehringer Ingelheim у Німеччині.

Медичне використання

Альтеплаза в основному використовується для лікування гострого ішемічного інсульту, гострого інфаркту міокарда, гострої масивної легеневої емболії та блокованих катетерів. Подібно до інших тромболітичних препаратів, альтеплаза використовується для розчинення тромбів для відновлення тканинної перфузії, але це може змінюватися залежно від патології. Як правило, альтеплаза доставляється внутрішньовенно в організм. Для «очищення» блокованих катетерів альтеплазу вводять безпосередньо в катетер.

Альтеплазу також використовували не за призначенням^[en] для лікування тромбозу глибоких вен, захворювання периферійних артерій^[en], плеврального випоту^[en] у дітей, тромбозу протезного клапана, обмороження та перитоніту.

Ішемічний інсульт

У дорослих з діагнозом гострий ішемічний інсульт тромболітичне лікування альтеплазою є стандартом лікування на ранніх стадіях лікування (впродовж 4,5 годин після появи симптомів — «терапевтичне вікно»). Якщо механічна тромбектомія^[en] недоступна, альтеплазу можна розглянути протягом 9 годин після появи симптомів.

Застосування альтеплази асоціюється з покращенням функціональних результатів і зниженням частоти інвалідності. Альтеплаза, яка використовується разом з механічною тромбектомією, пов'язана з кращими результатами. Проте використання обмежено, якщо існує ризик сильної кровотечі або якщо може бути інша причина симптомів інсульту. Альтеплаза не рекомендована людям з інсультом, що не призводить до інвалідності.

Для пацієнтів із раннім повторним ішемічним інсультом повторне застосування альтеплази може бути безпечним та ефективним.

Альтеплаза також широко використовується у дітей, хоча рекомендації ще не стандартизовані, як для дорослих.

Інфаркт міокарда

В даний час переважною терапією інфаркту міокарда з підйомом ST (STEMI) є черезшкірне коронарне втручання^[en] (ЧКВ, англ. PCI). Проте ЧКВ доступне лише в 25 % лікарень у Сполучених Штатах; альтеплаза рекомендована, якщо пацієнт перебуває в лікарні, де не проводиться ЧКВ, і його не можна перевести на ЧКВ менш ніж за 120 хвилин. Альтеплазу також можна використовувати до прибуття в лікарню, якщо очікується, що час транспортування становитиме більше 30 хвилин.

Альтеплазу можна застосовувати разом з аспірином і гепарином. Було виявлено, що прискорена інфузія альтеплази суттєво знижує смертність порівняно з неприскореною інфузією, хоча вона також трохи підвищує ризик великої кровотечі.

Альтеплазу не слід застосовувати у випадках гострого коронарного синдрому^[en], окрім STEMI.

Легенева емболія

Станом на 2019 рік альтеплаза є найпоширенішим препаратом для лікування тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА). Альтеплаза має короткий час інфузії 2 години та період напіввиведення 4–6 хвилин. Альтеплаза була схвалена FDA, і лікування може проводитися за допомогою системного тромболізису або катетерного тромболізису.

Системний тромболізис може швидко відновити функцію правого шлуночка, частоту серцевих скорочень і артеріальний тиск у пацієнтів із гострою ТЕЛА. Проте, стандартні дози альтеплази, які використовуються при системному тромболізисі, можуть призвести до масивної кровотечі, наприклад, внутрішньочерепного крововиливу, особливо у літніх пацієнтів. Систематичний огляд показав, що низькі дози альтеплази безпечніші та настільки ж ефективні, як стандартні дози.

Катетерний тромболізис може бути більш ефективним, ніж системний тромболізис, оскільки альтеплаза вводиться локально в місце оклюзії, і вимивання препарату в інші кровоносні судини зводиться до мінімуму. Ця процедура включає в себе розміщення катетера з кількома бічними отворами в тромб.

Альтеплазу можна використовувати для лікування ТЕЛА, якщо пацієнти мають високий ризик ускладнень, наприклад, якщо:

• вони гіпотензивні з систолічним артеріальним тиском менше 90 мм рт.ст.
• у них зупинка серця, ймовірно, викликана емболією легеневої артерії
• їх клінічний огляд показує ознаки погіршення або погіршення симптомів

«Заблоковані» катетери

Альтеплазу можна використовувати в невеликих дозах для видалення тромбів, які закупорюють катетер, повторно відкриваючи катетер, щоб його можна було продовжувати використовувати. Обструкція катетера зазвичай спостерігається при центральному венозному катетері. В даний час^[коли?] стандартним лікуванням обструкції катетера в Сполучених Штатах є введення альтеплази. Альтеплаза є ефективним для лікування блокованих катетерів у дорослих і дітей, з низьким ризиком. Загалом побічні ефекти альтеплази зустрічаються рідко. Нові альтернативи для лікування оклюзії катетера, такі як тенектеплаза, ретеплаза та рекомбінантна урокіназа, пропонують менший час перебування, ніж альтеплаза.

Протипоказання

Людина не повинна отримувати лікування альтеплазою, якщо тестування показує, що вона не страждає від гострого ішемічного інсульту або якщо ризик лікування переважує ймовірну користь. Альтеплаза протипоказана особам із порушеннями згортання крові, які підвищують схильність людини до кровотеч, і особам із аномально низьким рівнем тромбоцитів. Активна внутрішня кровотеча і підвищений артеріальний тиск є додатковими протипоказаннями для альтеплази. Безпека альтеплази в педіатричній практиці остаточно не визначена. Додаткові протипоказання для альтеплази при застосуванні спеціально для лікування гострого ішемічного інсульту включають поточний внутрішньочерепний крововилив^[en] і субарахноїдальний крововилив. Протипоказання до застосування альтеплази у людей з STEMI такі ж, як і при гострому ішемічному інсульті. Люди з гострим ішемічним інсультом також можуть отримати інші методи лікування, включно з механічною тромбектомію.

Побічні ефекти

Враховуючи, що альтеплаза є тромболітичним препаратом, поширеним побічним ефектом є кровотеча, яка може бути небезпечною для життя. Побічні ефекти альтеплази включають симптоматичний внутрішньочерепний крововилив і смертельний внутрішньочерепний крововилив.

Ангіоневротичний набряк є ще одним несприятливим ефектом альтеплази, який може бути небезпечним для життя, якщо дихальні шляхи закупорюються. Інші побічні ефекти рідко можуть включати алергічні реакції. Альтеплаза є препаратом категорії C для вагітності.

Механізм дії

Зображення шляху, який використовує альтеплаза (t-PA) для сприяння розпаду тромбу (фібрину).

Альтеплаза зв'язується з фібрином у згустку крові та активує зв'язаний із згустком плазміноген. Альтеплаза розщеплює плазміноген у місці його пептидного зв'язку Arg561-Val562 з утворенням плазміну. Плазмін — це фібринолітичний фермент, який розщеплює перехресні зв'язки^[en] між полімеризованими молекулами фібрину, спричиняючи руйнування та розчинення тромбу, цей процес називається фібринолізом.

Регулювання і гальмування

Інгібітор активатора плазміногену 1 припиняє активність альтеплази шляхом зв'язування з нею та утворення неактивного комплексу, який видаляється з кровотоку печінкою. Фібриноліз плазміном надзвичайно короткочасний через інгібітори плазміну, які інактивують і регулюють активність плазміну.

Суспільство і культура

У 2019 році ВООЗ включила альтеплазу до списку основних лікарських засобів для лікування ішемічного інсульту.

Оскільки раннє застосування альтеплази є важливим при ішемічному інсульті, затримка лікування викликає серйозне занепокоєння. Існує багато причин для затримки, включно з відсутністю доступу до медичної допомоги, пізнє звернення, пізню оцінку, неправильний діагноз та лікування супутніх захворювань.

Альтеплаза надзвичайно мало використовується в країнах з низьким і середнім рівнем прибутку. Це може бути пов'язано з його високою вартістю та тим фактом, що він часто не покривається медичним страхуванням.

У літературі про альтеплазу при ішемічному інсульті може бути упереджене цитування, оскільки дослідження, які повідомляють про позитивні результати для тканинного активатора плазміногену, частіше цитуються в наступних дослідженнях, ніж ті, які повідомляють про негативні або нейтральні результати.

Існує статева різниця у використанні внутрішньовенного тканинного активатора плазміногену, оскільки він рідше застосовується жінками з гострим ішемічним інсультом, ніж чоловікам. Однак ця різниця покращується з 2008 року.

Економіка

Вартість альтеплази в Сполучених Штатах зросла на 111 % між 2005 і 2014 роками, незважаючи на відсутність пропорційного зростання вартості інших ліків, що відпускаються за рецептом. Однак альтеплаза продовжує бути економічно ефективною.

Синоніми

Alteplase, Актилізе (Actilyse), Activase, Cathflo, Cathflo Activase.

Примітки

1. Alteplase Use During Pregnancy. Drugs.com. оригіналу за 27 серпня 2020. Процитовано 12 листопада 2019. 
2. Activase- alteplase kit. DailyMed. 5 грудня 2018. оригіналу за 11 січня 2017. Процитовано 4 січня 2020. 
3. Cathflo Activase- alteplase injection, powder, lyophilized, for solution. DailyMed. 6 вересня 2019. оригіналу за 29 січня 2021. Процитовано 14 листопада 2020. 
4. АЛТЕПЛАЗА (ALTEPLASUM) Опис активної речовини
5. Alteplase Monograph for Professionals. Drugs.com. оригіналу за 27 серпня 2020. Процитовано 11 листопада 2019. 
6. Baskin JL, Pui CH, Reiss U, Wilimas JA, Metzger ML, Ribeiro RC, Howard SC (July 2009). Management of occlusion and thrombosis associated with long-term indwelling central venous catheters. Lancet 374 (9684): 159–69. PMC 2814365. PMID 19595350. doi:10.1016/S0140-6736(09)60220-8. 
7. Baskin JL, Pui CH, Reiss U, Wilimas JA, Metzger ML, Ribeiro RC, Howard SC (July 2009). Management of occlusion and thrombosis associated with long-term indwelling central venous catheters. Lancet 374 (9684): 159–69. PMC 2814365. PMID 19595350. doi:10.1016/S0140-6736(09)60220-8. 
8. Activase: FDA-Approved Drugs. U.S. Food and Drug Administration (FDA). оригіналу за 27 серпня 2020. Процитовано 4 січня 2020. 
9. Collen D, Lijnen HR (August 2009). The tissue-type plasminogen activator story. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 29 (8): 1151–5. PMID 19605778. doi:10.1161/ATVBAHA.108.179655. 
10. Campbell BC, Meretoja A, Donnan GA, Davis SM (August 2015). Twenty-Year History of the Evolution of Stroke Thrombolysis With Intravenous Alteplase to Reduce Long-Term Disability. Stroke 46 (8): 2341–6. PMID 26152294. doi:10.1161/STROKEAHA.114.007564. 
11. Collen D, Lijnen HR (April 2004). Tissue-type plasminogen activator: a historical perspective and personal account. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2 (4): 541–6. PMID 15102005. doi:10.1111/j.1538-7933.2004.00645.x. 
12. Актилізе® (Actilyse®)
13. O'Gara PT, Kushner FG, Ascheim DD, Casey DE, Chung MK, de Lemos JA, Ettinger SM, Fang JC, Fesmire FM, Franklin BA, Granger CB, Krumholz HM, Linderbaum JA, Morrow DA, Newby LK, Ornato JP, Ou N, Radford MJ, Tamis-Holland JE, Tommaso CL, Tracy CM, Woo YJ, Zhao DX, Anderson JL, Jacobs AK, Halperin JL, Albert NM, Brindis RG, Creager MA, DeMets D, Guyton RA, Hochman JS, Kovacs RJ, Kushner FG, Ohman EM, Stevenson WG, Yancy CW (January 2013). 2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 127 (4): e362–425. PMID 23247304. doi:10.1161/CIR.0b013e3182742cf6. 
14. Powers WJ, Rabinstein AA, Ackerson T, Adeoye OM, Bambakidis NC, Becker K, Biller J, Brown M, Demaerschalk BM, Hoh B, Jauch EC, Kidwell CS, Leslie-Mazwi TM, Ovbiagele B, Scott PA, Sheth KN, Southerland AM, Summers DV, Tirschwell DL (December 2019). Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke: 2019 Update to the 2018 Guidelines for the Early Management of Acute Ischemic Stroke: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 50 (12): e344–e418. PMID 31662037. doi:10.1161/STR.0000000000000211. 
15. Powers WJ, Rabinstein AA, Ackerson T, Adeoye OM, Bambakidis NC, Becker K, Biller J, Brown M, Demaerschalk BM, Hoh B, Jauch EC, Kidwell CS, Leslie-Mazwi TM, Ovbiagele B, Scott PA, Sheth KN, Southerland AM, Summers DV, Tirschwell DL (March 2018). 2018 Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 49 (3): e46–e110. PMID 29367334. doi:10.1161/STR.0000000000000158. 
16. Reed M, Kerndt CC, Nicolas D (2020). Alteplase. StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. PMID 29763152. оригіналу за 29 січня 2021. Процитовано 30 жовтня 2020. 
17. Hughes RE, Tadi P, Bollu PC (2020). TPA Therapy. Treasure Island: StatPearls. 
18. Powers WJ (July 2020). Acute Ischemic Stroke. У Solomon, Caren G. The New England Journal of Medicine 383 (3): 252–260. PMID 32668115. doi:10.1056/NEJMcp1917030. 
19. Mistry EA, Mistry AM, Nakawah MO, Chitale RV, James RF, Volpi JJ, Fusco MR (September 2017). Mechanical Thrombectomy Outcomes With and Without Intravenous Thrombolysis in Stroke Patients: A Meta-Analysis. Stroke 48 (9): 2450–2456. PMID 28747462. doi:10.1161/STROKEAHA.117.017320. 
20. Demaerschalk BM, Kleindorfer DO, Adeoye OM, Demchuk AM, Fugate JE, Grotta JC, Khalessi AA, Levy EI, Palesch YY, Prabhakaran S, Saposnik G, Saver JL, Smith EE (February 2016). Scientific Rationale for the Inclusion and Exclusion Criteria for Intravenous Alteplase in Acute Ischemic Stroke: A Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 47 (2): 581–641. PMID 26696642. doi:10.1161/STR.0000000000000086. 
21. Sarmiento RJ, Diestro JD, Espiritu AI, San Jose MC (October 2019). Safety and Efficacy of Repeated Thrombolysis with Alteplase in Early Recurrent Ischemic Stroke: A Systematic Review. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases 28 (10): 104290. PMID 31371140. doi:10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2019.07.006. 
22. Tarango C, Manco-Johnson MJ (December 2017). Pediatric Thrombolysis: A Practical Approach. Frontiers in Pediatrics 5: 260. PMC 5723643. PMID 29270396. doi:10.3389/fped.2017.00260. 
23. Rivkin MJ, deVeber G, Ichord RN, Kirton A, Chan AK, Hovinga CA, Gill JC, Szabo A, Hill MD, Scholz K, Amlie-Lefond C (March 2015). Thrombolysis in pediatric stroke study. Stroke 46 (3): 880–5. PMC 4342311. PMID 25613306. doi:10.1161/STROKEAHA.114.008210. 
24. Gurman P, Miranda OR, Nathan A, Washington C, Rosen Y, Elman NM (March 2015). Recombinant tissue plasminogen activators (rtPA): a review. Clinical Pharmacology and Therapeutics 97 (3): 274–85. PMID 25670034. doi:10.1002/cpt.33. 
25. Thrombolytics for Acute Myocardial Infarction in a Prehospital. CADTHh. оригіналу за 20 жовтня 2019. 
26. Jinatongthai P, Kongwatcharapong J, Foo CY, Phrommintikul A, Nathisuwan S, Thakkinstian A, Reid CM, Chaiyakunapruk N (August 2017). Comparative efficacy and safety of reperfusion therapy with fibrinolytic agents in patients with ST-segment elevation myocardial infarction: a systematic review and network meta-analysis. Lancet 390 (10096): 747–759. PMID 28831992. doi:10.1016/s0140-6736(17)31441-1. 
27. Marchand DK, Farrah K (July 2019). Thrombolytics for Acute Myocardial Infarction in a Pre-Hospital Setting: A Review of Comparative Safety and Guidelines. CADTH. оригіналу за 20 жовтня 2019. Процитовано 12 листопада 2020. 
28. Ucar EY (June 2019). Update on Thrombolytic Therapy in Acute Pulmonary Thromboembolism. The Eurasian Journal of Medicine 51 (2): 186–190. PMC 6592452. PMID 31258361. doi:10.5152/eurasianjmed.2019.19291. 
29. Martin C, Sobolewski K, Bridgeman P, Boutsikaris D (December 2016). Systemic Thrombolysis for Pulmonary Embolism: A Review. P & T 41 (12): 770–775. PMC 5132419. PMID 27990080. 
30. Engelberger RP, Kucher N (March 2014). Ultrasound-assisted thrombolysis for acute pulmonary embolism: a systematic review. European Heart Journal 35 (12): 758–64. PMID 24497337. doi:10.1093/eurheartj/ehu029. 
31. Zhang Z, Zhai ZG, Liang LR, Liu FF, Yang YH, Wang C (March 2014). Lower dosage of recombinant tissue-type plasminogen activator (rt-PA) in the treatment of acute pulmonary embolism: a systematic review and meta-analysis. Thrombosis Research 133 (3): 357–63. PMID 24412030. doi:10.1016/j.thromres.2013.12.026. 
32. Wan S, Quinlan DJ, Agnelli G, Eikelboom JW (August 2004). Thrombolysis compared with heparin for the initial treatment of pulmonary embolism: a meta-analysis of the randomized controlled trials. Circulation 110 (6): 744–9. PMID 15262836. doi:10.1161/01.CIR.0000137826.09715.9C. 
33. Management of PE. American College of Cardiology. January 2020. оригіналу за 28 листопада 2020. Процитовано 30 жовтня 2020. 
34. Kearon C, Akl EA, Ornelas J, Blaivas A, Jimenez D, Bounameaux H, Huisman M, King CS, Morris TA, Sood N, Stevens SM, Vintch JR, Wells P, Woller SC, Moores L (February 2016). Antithrombotic Therapy for VTE Disease: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest 149 (2): 315–352. PMID 26867832. doi:10.1016/j.chest.2015.11.026. 
35. Baskin JL, Reiss U, Wilimas JA, Metzger ML, Ribeiro RC, Pui CH, Howard SC (May 2012). Thrombolytic therapy for central venous catheter occlusion. Haematologica 97 (5): 641–50. PMC 3342964. PMID 22180420. doi:10.3324/haematol.2011.050492. 
36. Hilleman D, Campbell J (October 2011). Efficacy, safety, and cost of thrombolytic agents for the management of dysfunctional hemodialysis catheters: a systematic review. Pharmacotherapy 31 (10): 1031–40. PMID 21950645. doi:10.1592/phco.31.10.1031. 
37. Parker S, Ali Y (October 2015). Changing contraindications for t-PA in acute stroke: review of 20 years since NINDS. Current Cardiology Reports 17 (10): 81. PMID 26277361. doi:10.1007/s11886-015-0633-5. 
38. Emberson J, Lees KR, Lyden P, Blackwell L, Albers G, Bluhmki E, Brott T, Cohen G, Davis S, Donnan G, Grotta J, Howard G, Kaste M, Koga M, von Kummer R, Lansberg M, Lindley RI, Murray G, Olivot JM, Parsons M, Tilley B, Toni D, Toyoda K, Wahlgren N, Wardlaw J, Whiteley W, del Zoppo GJ, Baigent C, Sandercock P, Hacke W (November 2014). Effect of treatment delay, age, and stroke severity on the effects of intravenous thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke: a meta-analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet 384 (9958): 1929–35. PMC 4441266. PMID 25106063. doi:10.1016/S0140-6736(14)60584-5. 
39. Tissue Plasminogen Activator. StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. April 2020. PMID 29939694. оригіналу за 29 січня 2021. Процитовано 10 листопада 2020. 
40. World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. 2019. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. 
41. Executive summary: the selection and use of essential medicines 2019: report of the 22nd WHO Expert Committee on the selection and use of essential medicines. Geneva: World Health Organization. 2019. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.05. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. 
42. Sharobeam A, Jones B, Walton-Sonda D, Lueck CJ (March 2020). Factors delaying intravenous thrombolytic therapy in acute ischaemic stroke: a systematic review of the literature. Journal of Neurology 268 (8): 2723–2734. PMID 32206899. doi:10.1007/s00415-020-09803-6. 
43. Khatib R, Arevalo YA, Berendsen MA, Prabhakaran S, Huffman MD (2018). Presentation, Evaluation, Management, and Outcomes of Acute Stroke in Low- and Middle-Income Countries: A Systematic Review and Meta-Analysis. Neuroepidemiology 51 (1–2): 104–112. PMC 6322558. PMID 30025394. doi:10.1159/000491442. 
44. Misemer BS, Platts-Mills TF, Jones CW (September 2016). Citation bias favoring positive clinical trials of thrombolytics for acute ischemic stroke: a cross-sectional analysis. Trials 17 (1): 473. PMC 5039798. PMID 27677444. doi:10.1186/s13063-016-1595-7. 
45. Strong B, Lisabeth LD, Reeves M (July 2020). Sex differences in IV thrombolysis treatment for acute ischemic stroke: A systematic review and meta-analysis. Neurology 95 (1): e11–e22. PMID 32522796. doi:10.1212/wnl.0000000000009733. 
46. Kleindorfer D, Broderick J, Demaerschalk B, Saver J (July 2017). Cost of Alteplase Has More Than Doubled Over the Past Decade. Stroke 48 (7): 2000–2002. PMID 28536176. doi:10.1161/strokeaha.116.015822. 
47. Cathflo Activase Uses, Side Effects & Warnings. Drugs.com. оригіналу за 22 вересня 2020. Процитовано 16 листопада 2020. 

Література

• Australian Public Assessment Report for Alteplase (AusPAR). Therapeutic Goods Administration (TGA). February 2011. 
• Висновок уповноваженого органу з державної оцінки медичних технологій за скороченою процедурою (альтеплаза) ДЕЦ МОЗ України, 18.03.2021

Посилання

• Alteplase. Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine. 
• АЛЬТЕПЛАЗА УТІС, 2018