Інтерлейкін-6

IL6 (англ. Interleukin 6) – білок, який кодується однойменним геном, розташованим у людей на короткому плечі 7-ї хромосоми. Довжина поліпептидного ланцюга білка становить 212 амінокислот, а молекулярна маса — 23 718.

IL6
Наявні структури PDB Пошук ортологів: PDBe RCSB Список кодів PDB 4O9H, 1ALU, 1IL6, 1P9M, 2IL6, 4CNI, 4J4L, 4NI7, 4NI9, 4ZS7
Ідентифікатори
Символи	IL6, BSF2, HGF, HSF, IFNB2, IL-6, BSF-2, CDF, IFN-beta-2, interleukin 6
Зовнішні ІД	OMIM: 147620 MGI: 96559 HomoloGene: 502 GeneCards: IL6
Онтологія гена Молекулярна функція • cytokine activity • growth factor activity • interleukin-6 receptor binding • GO:0001948, GO:0016582 protein binding Клітинна компонента • extracellular region • interleukin-6 receptor complex • extracellular space • endoplasmic reticulum lumen Біологічний процес • regulation of angiogenesis • positive regulation of translation • platelet activation • humoral immune response • defense response to virus • response to peptidoglycan • neuron projection development • GO:0051637 defense response to Gram-positive bacterium • negative regulation of fat cell differentiation • positive regulation of peptidyl-serine phosphorylation • positive regulation of leukocyte chemotaxis • positive regulation of T cell proliferation • positive regulation of interleukin-6 production • positive regulation of peptidyl-tyrosine phosphorylation • positive regulation of acute inflammatory response • inflammatory response • negative regulation of collagen biosynthetic process • positive regulation of MAPK cascade • hepatic immune response • monocyte chemotaxis • positive regulation of DNA-binding transcription factor activity • negative regulation of apoptotic process • positive regulation of osteoblast differentiation • positive regulation of NF-kappaB transcription factor activity • acute-phase response • GO:0046730, GO:0046737, GO:0046738, GO:0046736 Імунна відповідь • regulation of vascular endothelial growth factor production • positive regulation of chemokine production • negative regulation of lipid storage • neutrophil mediated immunity • positive regulation of smooth muscle cell proliferation • positive regulation of type B pancreatic cell apoptotic process • response to glucocorticoid • GO:0051636 defense response to Gram-negative bacterium • positive regulation of cell population proliferation • positive regulation of apoptotic process • positive regulation of B cell activation • посттрансляційна модифікація • regulation of signaling receptor activity • positive regulation of tyrosine phosphorylation of STAT protein • neutrophil apoptotic process • negative regulation of cell population proliferation • GO:1901313 positive regulation of gene expression • endocrine pancreas development • negative regulation of bone resorption • GO:0060469, GO:0009371 positive regulation of transcription, DNA-templated • GO:0003257, GO:0010735, GO:1901228, GO:1900622, GO:1904488 positive regulation of transcription by RNA polymerase II • glucagon secretion • cellular response to hydrogen peroxide • cellular response to lipopolysaccharide • T-helper 17 cell lineage commitment • positive regulation of T-helper 2 cell cytokine production • negative regulation of interleukin-1-mediated signaling pathway • cytokine-mediated signaling pathway • interleukin-6-mediated signaling pathway • positive regulation of receptor signaling pathway via JAK-STAT • GO:0072468 Сигнальна трансдукція Джерела:Amigo / QuickGO
Шаблон експресії
Більше даних
Ортологи
Види	Людина	Миша
Entrez	3569	16193
Ensembl	ENSG00000136244	ENSMUSG00000025746
UniProt	P05231	P08505
RefSeq (мРНК)	NM_000600 NM_001318095 NM_001371096	NM_031168 NM_001314054
RefSeq (білок)	NP_000591 NP_001305024 NP_001358025	NP_001300983 NP_112445
Локус (UCSC)	Хр. 7: 22.73 – 22.73 Mb	Хр. 5: 30.22 – 30.22 Mb
PubMed search
Вікідані
Див./Ред. для людей Див./Ред. для мишей

Білок є інтерлейкіном, який діє одночасно як запальний цитокін і як протизапальний міокін.

Послідовність амінокислот

10		20		30		40		50
MNSFSTSAFG		PVAFSLGLLL		VLPAAFPAPV		PPGEDSKDVA		APHRQPLTSS
ERIDKQIRYI		LDGISALRKE		TCNKSNMCES		SKEALAENNL		NLPKMAEKDG
CFQSGFNEET		CLVKIITGLL		EFEVYLEYLQ		NRFESSEEQA		RAVQMSTKVL
IQFLQKKAKN		LDAITTPDPT		TNASLLTKLQ		AQNQWLQDMT		THLILRSFKE
FLQSSLRALR		QM

A: Аланін
C: Цистеїн
D: Аспарагінова кислота
E: Глутамінова кислота
F: Фенілаланін
G: Гліцин
H: Гістидин
I: Ізолейцин
K: Лізин
L: Лейцин
M: Метіонін
N: Аспарагін
P: Пролін
Q: Глутамін
R: Аргінін
S: Серин
T: Треонін
V: Валін
W: Триптофан

Y: Тирозин

Функція

Імунна система

IL-6 синтезується Макрофагами у відповідь на специфічні мікробні молекули, що мають назву патоген-асоційовані молекулярні структури (ПАМС). Такі ПАМС зв’язуються з необхідною групою молекул виявлення вродженої імунної системи, які називаються рецепторами розпізнавання, включаючи TLR-рецептори. Вони присутні як на поверхні клітини, так і внутрішньоклітинних компартментах й індукують внутрішньоклітинні сигнальні каскади, які стимулюють продукцію запальних цитокінів. IL-6 є важливим медіатором лихоманки та імунної відповіді під час гострої фази захворювання.

IL-6 відповідає за стимуляцію синтезу білка гострої фази, а також продукцію нейтрофілів у кістковому мозку. Білок підтримує ріст В-клітин і є антагоністом регуляторних Т-клітин.

Метаболізм

IL-6 здатний долати гематоенцефалічний бар’єр й ініціювати синтез PGE2 у гіпоталамусі, змінюючи контрольну температуру тіла. У м'язовій і жировій тканині інтерлейкін стимулює використання енергії, що призводить до підвищення температури тіла. За температури 4 градуси за Цельсієм як споживання кисню, так і температура всередині були нижчими у IL-6-/- порівняно з дикими мишами, що свідчить про нижчий індукований холодом термогенез у IL-6-/- мишей.

За відсутності запалення 10–35% циркулюючого IL-6 може надходити з жирової тканини. IL-6 може регулювати кількість жиру в організмі у зрілих мишей, враховуючи той факт, що нокаут гена IL-6 викликає ожиріння у зрілому віці. Окрім того, IL-6 може зменшувати масу жиру в організмі за допомогою впливу на рівні ЦНС.  Вплив інтерлейкіну на ожиріння у гризунів проявляється на рівні мозку, імовірно, гіпоталамуса та заднього мозку. З іншого боку, посилена центральна транс-сигналізація IL-6 може покращити гомеостаз енергії та глюкози при ожирінні. Транс-сигналізація означає, що розчинна форма IL-6R (sIL-6R), яка містить позаклітинну частину рецептора, може зв’язуватися IL-6 з такою ж спорідненістю, як мембранно-зв'язаний IL-6R. Комплекс IL-6 і sIL-6R може зв'язуватися з gp130 на клітинах, які не експресують IL-6R і які не реагують на IL-6.

Дослідження за участі тварин показали, що IL-6 у ЦНС частково опосередковує пригнічення споживання їжі та маси тіла, яке здійснюється стимуляцією рецептора глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1).

Центральна нервова система

Вчені Університету Любека повідомляють, що інтраназальне введення IL-6 покращує консолідацію емоційних спогадів, що проявляється під час сну.

Скелет і м'язи

Остеобласти виділяють IL-6, щоб стимулювати утворення остеокластів. У той час як клітини гладких м’язів у середній оболонці багатьох кровоносних судин виробляють IL-6 як прозапальний цитокін. Роль IL-6 як протизапального міокіну опосередкована його інгібіторною дією на TNF-альфа та IL-1 та його активацією IL-1ra та IL-10.

Захворювання

IL-6 стимулює запальні та аутоімунні процеси при таких захворюваннях, як розсіяний склероз, розлад зорового спектру (NMOSD), діабет, атеросклероз, депресія, хвороба Альцгеймера , рак передміхурової залози, хвороба Бехчета, ревматоїдний артрит і внутрішньомозковий крововилив.

Наразі актуальною стала розробка агентів проти IL-6 як терапії при подібних захворюваннях. Першим із них є “тоцилізумаб”, чия дія була доведена у лікуванні ревматоїдного артриту, хвороби Каслмана та системного ювенільного ідіопатичного артриту. Інші агенти проходять клінічні випробування.

COVID-19

У дослідженнях 2020 року зростання рівня кодованого білка було виявлене при вірусних інфекціях, включаючи COVID-19 (захворювання, викликане SARS-CoV-2). Зараз тривають дослідження його участі у протіканні хвороби та можливому прогнозуванні COVID-19.

Рак

Встановлено, що IL-6 відіграє роль у регуляції оточення пухлини, у виробництві клітин, подібних до стовбурових клітин раку молочної залози, а також у метастазах через пригнічення E-кадгерину та зміні метилювання ДНК при раці ротової порожнини.

Спостереження довели, що пацієнти, які хворіють на прогресуючий/метастатичний рак, мають вищий рівень IL-6 у крові. Одним із прикладів цього є рак підшлункової залози, за якого спостерігається підвищення IL-6 у пацієнтів, що корелює з низьким рівнем виживання.

Астма

Відомо, що ожиріння є фактором ризику розвитку важкої астми. Останні дані свідчать про те, що запалення, пов’язане з ожирінням, потенційно опосередковане інтерлейкіном-6, відіграє важливу роль у поганому функціонуванні легень і підвищеному ризику розвитку подальших загострень.

Норми та патології

Показники IL-6 у крові здорових донорів коливаються від 0 до 43,5 пікограмів та мілілітр.

Навіть незначні зміни рівня інтерлейкіну-6 пов’язані з підвищеним ризиком смертності, необхідністю штучної вентиляції легень і підвищеною тяжкістю пневмонії, спричиненої SARS-CoV-2.

Література

1 May L.T., Helfgott D.C., Sehgal P.B. (1986). Anti-beta-interferon antibodies inhibit the increased expression of HLA-B7 mRNA in tumor necrosis factor-treated human fibroblasts: structural studies of the beta 2 interferon involved.. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 83: 8957 — 8961.  PubMed DOI:10.1073/pnas.83.23.8957 2 Tonouchi N., Miwa K., Karasuyama H., Matsui H. (1989). Deletion of 3' untranslated region of human BSF-2 mRNA causes stabilization of the mRNA and high-level expression in mouse NIH3T3 cells.. Biochem. Biophys. Res. Commun. 163: 1056 — 1062.  PubMed DOI:10.1016/0006-291X(89)92328-0 3 The status, quality, and expansion of the NIH full-length cDNA project: the Mammalian Gene Collection (MGC).. Genome Res. 14: 2121 — 2127. 2004.  PubMed DOI:10.1101/gr.2596504 4 May L.T., Shaw J.E., Khanna A.K., Zabriskie J.B., Sehgal P.B. (1991). Marked cell-type-specific differences in glycosylation of human interleukin-6.. Cytokine 3: 204 — 211.  PubMed DOI:10.1016/1043-4666(91)90018-9 5 Clogston C.L., Boone T.C., Crandall B.C., Mendiaz E.A., Lu H.S. (1989). Disulfide structures of human interleukin-6 are similar to those of human granulocyte colony stimulating factor.. Arch. Biochem. Biophys. 272: 144 — 151.  PubMed DOI:10.1016/0003-9861(89)90205-1 6 Luetticken C., Kruettgen A., Moeller C., Heinrich P.C., Rose-John S. (1991). Evidence for the importance of a positive charge and an alpha-helical structure of the C-terminus for biological activity of human IL-6.. FEBS Lett. 282: 265 — 267.  PubMed DOI:10.1016/0014-5793(91)80491-K

Примітки

1. Human PubMed Reference:. 
2. Mouse PubMed Reference:. 
3. (англ.). Архів оригіналу за 15 березня 2016. Процитовано 7 вересня 2017. 
4. (англ.). Архів оригіналу за 10 серпня 2017. Процитовано 7 вересня 2017. 
5. "Penetration of interleukin-6 across the murine blood-brain barrier". Banks WA, Kastin AJ, Gutierrez EG. September 1994. с. 53–6. 
6. "Reduced stress- and cold-induced increase in energy expenditure in interleukin-6-deficient mice" ((англійською)). American Journal of Physiology. 2005. с. R551–R557. 
7. "Reduced exercise endurance in interleukin-6-deficient mice" ((англійською)). Fäldt J, Wernstedt I, Fitzgerald SM, Wallenius K, Bergström G, Jansson JO. June 2004. с. 2680–6. 
8. Interleukin-6-deficient mice develop mature-onset obesity ((англійською)). Nature Medicine: Wallenius V, Wallenius K, Ahrén B, Rudling M, Carlsten H, Dickson SL, Ohlsson C, Jansson JO. January 2002. с. 75–9. 
9. IL-6 trans-signaling via the soluble IL-6 receptor: importance for the pro-inflammatory activities of IL-6 ((англійською)). 2012. с. 1237–47. 
10. Glucagon-like peptide 1 receptor induced suppression of food intake, and body weight is mediated by central IL-1 and IL-6 ((англійською)). Shirazi R, Palsdottir V, Collander J, Anesten F, Vogel H, Langlet F, Jaschke A, Schürmann A, Prévot V, Shao R, Jansson JO, Skibicka KP. October 2013. с. 16199–204. 
11. Parabrachial Interleukin-6 Reduces Body Weight and Food Intake and Increases Thermogenesis to Regulate Energy Metabolism. Mishra D, Richard JE, Maric I, Porteiro B, Häring M, Kooijman S, Musovic S, Eerola K, López-Ferreras L, Peris E, Grycel K, Shevchouk OT, Micallef P, Olofsson CS, Wernstedt Asterholm I, Grill HJ, Nogueiras R, Skibicka KP. March 2019. с. 3011–3026.e5. 
12. First IL-6–blocking drug nears approval for rare blood disorder. Nature Medicine. 7 жовтня 2013. 
13. Raised troponin and interleukin-6 levels are associated with a poor prognosis in COVID-19. 2 квітня 2020. 
14. Interleukin-6 promotes tumorigenesis by altering DNA methylation in oral cancer cells ((англійською)). September 2011. с. 1053–63. 
15. Cytokine expression profile in human pancreatic carcinoma cells and in surgical specimens: implications for survival ((англійською)). June 2006. с. 684–98. 
16. Plasma interleukin-6 concentrations, metabolic dysfunction, and asthma severity: a cross-sectional analysis of two cohorts ((англійською)). The Lancet. Respiratory Medicine. July 2016. с. 574–584. 
17. High serum IL-6 values increase the risk of mortality and the severity of pneumonia in patients diagnosed with COVID-19 ((англійською)). 14 жовтня 2020. 

Див. також

• Хромосома 7