Морфін

Морфі́н (новолат. Morphinum; застарілий варіант назви — морфій) — сильний опіоїд,^{[джерело?]} що міститься в маку снодійному (Papaver somniferum). Використовується як знеболювальне, а також як рекреаційний наркотик та для створення інших опіоїдів.

Морфін

Систематична назва (IUPAC)
(5α,6α)-7,8-didehydro- 4,5-epoxy-17-methylmorphinan-3,6-diol
Ідентифікатори
Номер CAS	57-27-2 64-31-3 (нейтральний сульфат), 52-26-6 (гідрохлорид)
Код ATC	N02AA01
PubChem	5288826
DrugBank	DB00295
Хімічні дані
Формула	C17H19NO3
Мол. маса	285,34 г/моль
Фармакокінетичні дані
Біодоступність	~25% (орально); 100% (IV);
Зв'язування	30–40%
Метаболізм	печінковий 90%
Період напіврозпаду	2–3 h
Виділення	через нирки 90%, жовчні — 10%
Терапевтичні застереження
Кат. вагітності	C(AU) C(США)
Лег. статус
Шляхи введення	інгаляція (куріння^[джерело?]), інсуффляція (вдихання), перорально, ректально, підшкірно (п/ш), внутрішньом'язово (в/м) та внутрішньовенно (в/в)

В опійному маці міститься тільки один стереоізомер, (-)-морфін. (+)-Морфін був отриманий в результаті синтезу і не має фармакологічних властивостей (-)-морфіну.

Історія

Вперше морфін був виділений німецьким фармакологом Фрідріхом Сертюнером з опіуму в 1804 році. Саме Сертюнер дав морфіну його назву за іменем бога сновидінь у грецькій міфології — Морфея, сина Гіпноса, бога сну.

Морфін був першим алкалоїдом, отриманим в очищеному вигляді. Однак, поширення морфін отримав після винаходу ін'єкційної голки в 1853 році. Він використовувався (і продовжує використовуватися під суворим контролем) для полегшення болю. Крім того, його застосовували як «лікування» опіумної та алкогольної залежності.^{[джерело?]} Широке застосування морфіну під час Американської громадянської війни, за припущеннями, призвело до виникнення «армійської хвороби» (морфінової залежності) у понад 400 тисяч осіб.

У 1874 році з морфіну синтезували діацетилморфін, відоміший як героїн.

Фізико-хімічні властивості

Морфін належить до групи морфінанових алкалоїдів, до групи ізохінолінових алкалоїдів. Хімічна формула: C₁₇H₁₉NO₃

Номенклатура ІЮПАК: 7,8-didehydro-4 ,5-epoxy-17-methylmorphinan-3 ,6-diol

Молекула морфіну має 5 асиметричних атомів вуглецю. Тому у морфіну є багато ізомерів, в тому числі α, β і γ-ізомери. Фізичні властивості ізомерів трохи різняться, особливо — показники оптичного обертання.

Молекулярна маса: 285,4 а.о.м.

Розчинність:

• вода (20 °C) — 1:5000
• вода (100 °C) — 1:500
• діетиловий ефір — 1:7630
• діетиловий ефір, насичений водою — 1:10600
• бензол — 1:1600
• хлороформ — 1:1500
• етанол (20 °C) — 1:250
• етанол (100 °C) — 1:13

Похідні морфіну, які широко застосовуються

• Реєстраційний номер CAS 6009-81-0 — морфіну моногідрат (morphine monohydrate)
• CAS 52-26-6 — морфіну гідрохлорид (anhydrous morphine HCl), його водні розчини використовуються під назвою «морфій»
• CAS 6055-06-7 — морфіну гідрохлорид тригідрат (morphine HCl trihydrate)
• CAS 64-31-3 — морфіну сульфат (anhydrous morphine SO4)
• CAS 6211-15-0 — морфіну сульфат гідрат (morphine SO4 hydrate)
• CAS 302-31-8 — морфіну тартрат (anhydrous morphine tartrate)
• CAS 6032-59-3 — морфіну тартрат тригідрат (morphine tartrate trihydrate)
• CAS 41372-20-7 — апоморфін (apomorphine)
• CAS 76-58-4 — етилморфін, або діонін (ethylmorphine)
• CAS 76-57-3 — метилморфін, або кодеїн (methylmorphine)
• CAS 561-27-3 — діацетилморфін, або героїн (diacetylmorphine)
• Ділаудид
• Анторфін

Морфін досить легко окислюється, утворюючи т. з. ψ-морфін.

Властивості моногідрату морфіну

Моногідрат морфіну

Безбарвні призматичні кристали, гіркого смаку.

Хімічна формула: C₁₇H₂₁NO₄ (за системою Хілла)

Молекулярна маса: 303,37 а.о.м.

Температура плавлення: 254 °C

Густина: 1,317 (20 °C, г/см³)

Розчинність:

• бензол (20 °C) — 1:1600
• вода (20 °C) — 1:4000 (0,03 г/100 г води)
• вода (100 °C) — 1:500
• діетиловий ефір (20 °C) — 1:10000
• хлороформ (20 °C) — 1:1500
• етанол (20 °C) — 1:250
• етанол (25 °C) — 1:160

Фізичні властивості морфіну гідрохлориду

• Білі голчасті кристали або білий кристалічний порошок; злегка жовтіючий або сіріючий при зберіганні.
• Повільно розчинний у воді, важко розчинний у спирті (1:50). Несумісний з лугами. Розчини стерилізують при 100 °C протягом 30 хв, для стабілізації додають 0,1 н. розчин хлористоводневої кислоти до рН 3,0-3,5.
• Оптичне обертання водного розчину −97 … −99 (2%).

Синтез

Повний синтез морфіну здійснено лише в 1952 році Робертом Вудвордом, але його тривалість і складність (спочатку було включено 17 стадій) робить недоцільним його комерційну реалізацію. Також 5 квітня 1956 року американські хіміки Маршалл Гейтс^[en] та Гільг Чуді оголосили про здійснення ними повного синтезу морфіну. В наш час^[коли?] запропоновано декілька різних методів синтезу, але природний морфін, як і раніше дешевше синтетичного.

Виявлення морфіну

Реакції з реактивами групового осадження алкалоїдів.

Морфін дає осад з реактивами групового осадження алкалоїдів (реактиви Бушарда, Драгендорфа, Майера, Зонненшейна та ін.)

Кольорові реакції. Морфін дає реакції з концентрованою азотною кислотою (криваво-червоне, що переходить в оранжево-жовте). З реактивом Ердмана (концентрована сірчана кислота з концентрованою азотною кислотою) дає червоно-жовте забарвлення. З реактивом Фреда (концентрована сірчана кислота з молібденовою кислотою) дає фіолетове забарвлення. З реактивом Манделіна (концентрована сірчана кислота з ванадієвою кислотою) дає фіолетове забарвлення. З реактивом Марки (концентрована сірчана кислота і формальдегід) дає фіолетове забарвлення.

Реакція Пелагрі. При нагріванні морфіну з концентрованими соляною та сірчаною кислотами він перетворюється на апоморфін, який дає позитивну реакцію Пелагрі. Виконання реакції Пелагрі на морфін дещо відрізняється від способу виконання цієї реакції на апоморфін. При виконанні реакції Пелагрі на морфін і кодеїн їх переводять до апоморфіну шляхом нагрівання з концентрованими соляною та сірчаною кислотами, а потім додають решту реактивів, необхідних для протікання цієї реакції.

Виконання реакції. У пробірку вносять кілька крапель хлороформної витяжки, яку випарюють насухо. До сухого залишку додають 1-2 краплі концентрованої соляної кислоти. Після розчинення сухого залишку в цій кислоті в пробірку вносять 1-2 краплі концентрованої сірчаної кислоти і суміш нагрівають на водяній бані до повного випаровування соляної кислоти. Після цього рідину ще нагрівають протягом 15 хв, потім охолоджують і додають 2-3 мл води. Якщо при цьому утворюється осад, то його розчиняють у кількох мілілітрах розведеної соляної кислоти. Отриманий розчин нейтралізують 10%-м розчином карбонату натрію і додають 2-3 краплі спиртового розчину йоду. При цьому з'являється зелене забарвлення. Після додавання 0,5-1,0 мл діетилового ефіру та збовтування водний шар зберігає зелене забарвлення, а ефірний набуває пурпурово-червоного. Надлишок йоду заважає цій реакції, так як його забарвлення маскує забарвлення кінцевого продукту реакції. У реакцію Пелагрі дають і інші речовини (кодеїн, етілморфін, діацетіл морфін, апоморфін та ін.)

Реакція з хлоридом заліза (III). У порцелянову чашку вносять кілька крапель хлороформної витяжки, яку при кімнатній температурі випарюють насухо. До сухого залишку додають 1-2 краплі свіжоприготовленого 2%-го розчину хлориду заліза (III). При наявності морфіну з'являється синє забарвлення.

Реакція з йодноватною кислотою (HIO₃). При збовтуванні розчину морфіну, слабо підкисленою сірчаною кислотою, з розчином йодноватної кислоти або розчином йодату калію (KIO₃), що не містить йодидів, виділяється вільний йод, який при збовтуванні з хлороформом переходить в хлороформний шар, фарбуючи його у фіолетовий колір.

У цю реакцію дають і деякі домішки, які переходять в хлороформну витяжку при виділенні морфіну з біологічного матеріалу. Тому реакцію з HIO₃ можна застосувати для виявлення морфіну в препараті і сумішах лікарських речовин, а також у добре очищених витяжках з біологічного матеріалу.

Реакція з гексаціаноферратом (III) калію і хлоридом заліза (III). Ця реакція заснована на тому, що гексаціаноферат (III) калію окисляє морфін і перетворюється на гексаціаноферат (II) калію, який взаємодіє з хлоридом заліза (III). При цьому утворюється берлінська блакить, що має синє забарвлення. Реакцію з гексаціанофератом (III) калію виконують так: до водного розчину досліджуваної речовини додають кілька крапель суміші розчинів гексаціаноферата (III) калію і хлориду заліза (III). При наявності морфіну з'являється синє забарвлення або такого ж кольору осад.

У цю реакцію дають і деякі домішки, які з біологічного матеріалу переходять у алкалоідні витяжки. Тому реакцію з гексаціанофератом (III) калію застосовують для виявлення морфіну в лікарських сумішах і в добре очищених витяжках з біологічного матеріалу.

Метод хроматографії. На лінію старту на хроматографічній пластинці наносять 1-2 краплі хлороформної витяжки. Правіше на відстані 2-3 см на лінію старту наносять краплю розчину «свідка» (0,01%-й розчин морфіну в хлороформі). Плями на платівці підсушують на повітрі. Потім пластинку вносять в камеру для хроматографування, насичену парами розчинників (ефір — ацетон — 25%-ий аміак у співвідношенні 40: 20: 2). Камеру щільно закривають кришкою. Після того, як система розчинників підніметься на 10 см вище лінії старту, пластинку виймають з камери, підсушують на повітрі і обприскують реактивом Драгендорфа, модифікованим по Муньє.

При наявності морфіну плями цього алкалоїду на хроматографічній пластинці набувають рожево-бурого забарвлення (Rf = 0,18 ± 0,01).

Виявлення морфіну за УФ-та ІЧ-спектрами. Розчин морфіну в етиловому спирті має максимум поглинання при 287 нм. У 0,1 н. розчині гідроксиду натрію максимуми поглинання морфіну спостерігаються при довжинах хвиль, рівних 250 і 296 нм. У 0,1 н. розчині сірчаної кислоти морфін має максимум поглинання при 284 нм. Водні розчини гідрохлориду та сульфату морфіну мають максимум поглинання при 285 нм.

В ІЧ-області спектру основа морфіну (диск з бромідом калію) має основні піки при 805, 1243, 1448, і 945 см⁻¹.

Фотоколориметричний метод визначення морфіну

Для фотоколориметричного визначення морфіну застосовують метод, заснований на реакції цього алкалоїду з кремне-молібденовою кислотою, в результаті якої виникає синє забарвлення (за В. П. Крамаренко).

Техніка визначення. У мірну колбу місткістю 25 мл вносять 3 мл 0,11%-го розчину силікату калію K₂SiO₃, 4 мл води, 2 мл 0,5 н. розчину соляної кислоти і 2 мл 5%-го розчину молібдату амонію. Через 3 хв додають 2 мл досліджуваного розчину і 5 мл 6%-го розчину аміаку. Через 10 хв об'єм рідини доводять водою до мітки і вимірюють оптичну щільність пофарбованого в синій колір розчину за допомогою фотоелектроколориметрії ФЕК-М (світлофільтр червоний, кювету 3 мм). Як розчин порівняння беруть суміш, що складається з 3 мл 0,11%-го розчину силікату калію, 2 мл 0,5 н. розчину соляної кислоти, 2 мл 5%-го розчину молібдату амонію, 5 мл 6%-го розчину аміаку і 13 мл. води.

Розрахунок утримання морфіну в пробах проводять за калібрувальним графіком. Для побудови калібрувального графіка в 6 мірних колб місткістю по 25 мл кожна вносять по 3 мл 0,11%-го розчину силікату калію, 4 мл води, 2 мл 0,5 н. розчину соляної кислоти і 2 мл 5%-го розчину молібдати амонію. Через 3 хв у колби вносять відповідно по 0,1; 0,5; 0,8; 1,0; 1,5 і 2,0 мл стандартного розчину (в 1 мл стандартного розчину міститься 2 мг гідрохлориду морфіну), а далі надходять, як зазначено вище.

Цей метод дозволяє визначати від 0,2 до 4 мг морфіну в пробі.

Природні джерела

Морфін і інші морфіновані алкалоїди зустрічаються в рослинах роду мак, стефанія, сіноменіум, місяцеплідникові. Рідше вони зустрічаються в родах кротон, кокулюс, триклізія, окотея.

Основний шлях біосинтезу морфіну в рослині: L-тирозин →— L-ДОФА →— ретикулін →— салутаридин →— тебаїн →— кодеїн, перетворення відбуваються під дією відповідних ферментів.

Отримують морфін практично тільки з застиглого молочного соку (опію), що виділяється при надрізання незрілих коробочок опіумного маку. Зміст морфіну в сирому опії досягає 10-20 %, мінімальні концентрації — близько 3 %. В інших сортах маку морфіну менше, але повністю позбавитися від нього вдалося тільки методами генетичної інженерії в 2006 році, коли в Індії отримали «безморфіновий мак».

Для виділення морфіну з біологічного матеріалу використовують методи, засновані на ізолюванні водою, підкисленою сірчаною або щавлевою кислотою. Також застосовують ізолювання морфіну спиртом, підкислення щавлевою кислотою.

Дія та метаболізм

Морфін має низьку (50 %) біодоступність при ентеральному прийманні.

При внутрішньовенному введенні морфін інтенсивно поглинається тканинами, протягом 10 хвилин після внутрішньовенного введення 96—98 % морфіну зникає із системного кровотоку.

Пік концентрації при внутрішньом'язовому введенні спостерігається через 7—20 хвилин.

У фармакологічному відношенні морфін є повним агоністом мю-опіоїдних рецепторів, діючи на обидва їх підтипи.

Агоністичний вплив морфіну на опіатні рецептори супроводжується зниженням рівня свідомості, відчуттям тепла, сонливістю і ейфорією (у деяких осіб при первинному введенні препарату розвивається дисфорія).

Метаболіти морфіну виводяться в основному нирками, в невеликій мірі — з жовчю. Період напіввиведення морфіну складає в середньому 1,9 годин (у толерантних осіб цей показник може змінюватися). До 8 % введеної дози виділяється у незміненому вигляді. За 8 год виводиться 80 % введеної дози морфіну, за 24 год — 64-90 %, через 72-100 год у сечі визначають лише сліди морфіну.

Тривалість абстиненції трьох стадій включає відновлення адренорецепторів нервової системи і повне виздоровлення щитоподібної залози від окситоцину^{[джерело?]} і триває до п'яти років.^{[джерело?]}

Токсикологія

Морфінізм

Морфінова наркоманія (морфінізм) з'явилася незабаром після того, як був винайдений метод застосування морфію шляхом підшкірного впорскування. Томас де Квінсі залишив есе «Сповідь англійського пожирача опіуму» (1821), в якому детально описав, як розвивається морфінова наркотична залежність. Наприкінці XIX століття німецькі солдати і офіцери, що поверталися з франко-пруської війни 1870—1871 року виявлялися морфіністами чи не в половині випадків. Багато солдатів в умовах воєнних дій кололи собі морфін, який став у той час доступним і модним стимулюючим і заспокійливим засобом. У 1879 році в одній з робіт з'явився опис хвороби, що отримала назву «солдатської». Водночас майже будь-які хвороби в американській армії лікували опієм. У 1880 році на міжнародній конференції було заявлено про появу нової хвороби «наркоманія», викликаної зловживанням наркотичними речовинами.^{[джерело?]}

На початку XX століття багато лікарів ставали морфіністами. У лікарському середовищі існувала думка, що лікар, який розуміє згубність морфінізму, здатний за необхідності самостійно застосувати морфій для себе, уникаючи згубної пристрасті завдяки інформованості. Практика показала, що думка ця була помилковою. Михайло Булгаков (автор оповідання «Морфій») деякий час був морфіністом, проте повністю вилікувався від наркоманії завдяки самовідданій допомозі своєї першої дружини. Лев Толстой в «Анні Кареніній» описує, як головна героїня пристрастилася до морфіну після того, як його вперше застосували до неї для полегшення болю при других пологах. Відомим морфіністом був Г. Герінг, однак він вилікувався від цієї пристрасті.^{[джерело?]}

Чимало творчих особистостей скочувалися в пастку морфінізму. Так, Едіт Піаф у кінці життя була змушена вдаватися до ін'єкцій навіть під час своїх виступів. До числа жертв морфію можна віднести Володимира Висоцького.

До синтезу героїну морфін був найпоширенішим наркотичним анальгетиком у світі.^{[джерело?]} Навіть у наш час^[коли?] при неможливості дістати героїн, перше, що шукають героїн-залежні наркомани — морфін.

Гостра токсичність морфіну

Летальна доза морфіну для деяких способів введення^{[джерело?]}

Тварина	Спосіб введення	LD50 мг/кг
Пацюки	внутрішньо	270
внутрішньовенно	46
Миші	внутрішньо	670
внутрішньовенно	200
Собаки	внутрішньовенно	316

Дії при отруєнні морфіном

При отруєнні морфіном використовують антагоністи опіоїдних рецепторів, зокрема — налорфін (агоніст-антагоніст) і налоксон (антагоніст). Завдяки конкуренції за рецептори, налорфін зменшує прояви всіх ефектів морфіну — ейфорію, нудоту, запаморочення, відновлює нормальне дихання.

Законодавче регулювання. Зберігання та правила відпуску

Відпуск та застосування в різних країнах

• В Англії — Class A відповідно до Misuse of Drugs Act 1971^[en].
• У США — en: Schedule II відповідно до Controlled Substances Act^[en].
• У Канаді — en: Schedule I відповідно до Controlled Drugs and Substances Act^[en].
• В Австралії — en: Schedule 8 згідно з Schedule 8^[en] відповідно Therapeutic Goods Act 1989 (2003).
• У міжнародному обороті морфін належить до першого списку єдиної конвенції про наркотичні засоби.

Судово-медична експертиза

Причинами проведення судово-медичної експертизи можуть бути гострі отруєння та морфінізм. Гострі отруєння морфіном можливі при передозуванні, з метою самогубства або при помилковому введенні замість іншого лікарського засобу.

Летальна доза морфіну для дорослого становить 0,1-0,5 г. При морфінізмі смертельна доза може зростати до 3-4 г внаслідок розвитку звикання.

У разі отруєння морфіном при судово-медичному дослідженні трупа спостерігаються розлиті рясні трупні плями синюшно-червоного кольору, звуження зіниць (може і не зберігатися), ціаноз слизових оболонок. При аутопсії виявляють венозне повнокров'я внутрішніх органів; гістологічно відзначаються ознаки циркуляторних розладів, зокрема субсерозні крововиливи і ознаки повнокров'я.

Виявлення морфіну в біологічному матеріалі

Морфін не руйнується в тканинах і органах протягом тривалого часу. При судово-хімічному дослідженні його можна виявити за кілька місяців після поховання. Для судово-хімічного аналізу використовують кров і сечу, а також шлунок, частини тонкого кишечника з вмістом, тканини печінки, селезінки, нирки, легень, головного та спинного мозку.

Якісне виявлення морфіну в біологічному матеріалі проводять за допомогою деяких реактивів, для яких характерні кольорові реакції при взаємодії з морфіном: реактив Марки (для алкалоїдів опію, розчин формальдегіду в концентрованій сірчаній кислоті); реактив Манделіна (розчин ванадати натрію в концентрованій сірчаній кислоті).

Реактив Марки утворює червоно-фіолетове забарвлення в присутності морфіну, цією реакцією можна виявити до 0,05 мкг речовини в пробі. Реактив Манделіна дає фіолетове або блідо-рожеве забарвлення.

Щоб відрізнити морфін від кодеїну та інших подібних йому алкалоїдів (за винятком героїну) використовують хлорид окисного заліза. При наявності морфіну в нейтральному розчині при додаванні цього реактиву розчин забарвлюється синім.

Кількісне визначення морфіну, проводять з допомогою колориметрії.

Примітки

1. Фармацевтична хімія : [ 11 березня 2021] : підручник / ред. П. О. Безуглий. — Вінниця : Нова Книга, 2008. — 560 с. — ISBN 978-966-382-113-9. (С.420-421)
2. Морфінізм // ФЕ
3. . Архів оригіналу за 17 лютого 2007. Процитовано 2 серпня 2010. 
4. . Архів оригіналу за 26 березня 2006. Процитовано 2 серпня 2010. 
5. Морфин. Большая медицинская энциклопедия, Т. 15 (вид. 3-е изд). М: «Советская энциклопедия». 1981. с. 459–462. (рос.)

Література

• Фармацевтична хімія : [ 11 березня 2021] : підручник / ред. П. О. Безуглий. — Вінниця : Нова Книга, 2008. — 560 с. — ISBN 978-966-382-113-9.. — С.29, 420—423
• Фармакологія : підручник / І. В. Нековаль, Т. В. Казанюк. — 4-е вид., виправл. — К. : ВСВ «Медицина», 2011.— 520 с. — ISBN 978-617-505-147-4. — С.?

Посилання

• Портал «Хімія»

• МОРФІНУ ГІДРОХЛОРИД // Фармацевтична енциклопедія
• МОРФІН // УТІС
• Морфін(рос.)
• Властивості похідних морфіну(рос.) | Властивості моногідрата морфіну(рос.)
• Морфін шкодить природним "гальмам головного мозку(рос.)