www.wikidata.uk-ua.nina.az

Клітинне старіння англ cellular senescence перманентна зупинка клітинного циклу під час якої клітина зберігає метаболічн

Клітинне старіння

Клітинне старіння (англ. cellular senescence) — перманентна зупинка клітинного циклу, під час якої клітина зберігає метаболічну активність. Є одним з механізмів старіння. Може виникнути із ряду причин, таких як вкорочення теломер (реплікативне старіння) або інших типів ушкодження ДНК, надактивації онкогенів (старіння індуковане онкогенами, OIS) або втрати активності генів супресорів пухлин та інших стресових умов. Клітинне старіння, перш за все, є протипухлинним шляхом, що запобігає розмноженню клітин, які стали на шлях злоякісного переродження, проте також існують дані про те, що воно задіяне у процесах відновлення тканин. З іншого боку клітинне старіння може мати і негативні наслідки, зокрема робити внесок у старіння цілого організму, і навіть, у деяких випадках, стимулювати розвиток злоякісних новоутворень.

Ембріональні фібробласти мишей (MEF): зверху — в нормі, знизу — після індукції старіння внаслідок тривалого пасажування у культурі: клітини стають великими і плоскими, збільшується експресія β-галактозидази, пов'язаної із старінням (сині ділянки)
Механізми, причини та наслідки клітинного старіння

Історія дослідження Редагувати

Вперше клітинне старіння було описане в 1965 році Гейфліком (англ. Hayflick) та Мургедом (англ. Moorhead). Вони помітили, що у культурі нормальні клітини втрачають здатність до проліферації через певну кількість поділів. Кількість мітотичних поділів, які може здійснити клітина до завершення свого реплікативного життя, була названа межею Гейфліка. 1990 року з'ясувалось, що причиною так званого реплікативного старіння є вкорочення теломер. Пізніше стали відомими інші фактори, що можуть викликати клітинне старіння, так у 1997 році Серрано із співробітниками описали старіння зумовлене надмірною мітогенною активацією через надекспресію RAS. Через 9 років було встановлено, що і в цьому випадку старіння виникає внаслідок ушкодження ДНК під час її інтенсивної реплікації. 2005 року опубліковано ряд статей, які доводять роль клітинного старіння як протипухлинного механізму, постарілі клітини виявлені у ряді людських неоплазій. Тоді ж з'явились відомості про те, що клітинне старіння може виникати не тільки внаслідок надактивації онкогенів, а й внаслідок втрати генів супресорів пухлин, зокрема PTEN. Подальші дослідження дозволили встановити, що процес старіння може потенційно використовуватись для терапії раку, оскільки він є важливим компонентом регресії пухлин після інактивації MYC, і постарілі клітини можуть бути мішенями для імунної системи.

Фактори, що спричинюють клітинне старіння Редагувати

В дорослому організми багатоклітинних тварин наявні як мітотичні, так і пост-мітотичні клітини. Перші здатні до поділу, хоч більшість із них і перебувають у стані спокою (фаза G0), тобто тимчасово виходять із клітинного циклу, але можуть повертатись до проліферації у відповідь на дію певних стимулів. Пост-мітотичні клітини повністю втрачають здатність до поділу внаслідок диференціації, до них належать нейрони, м'язові клітини, еритроцити. Явище клітинного старіння стосується тільки мітотичних клітин, оскільки тільки вони можуть давати початок раковим пухлинам. Як постарілі, так і пост-мітотичні клітини незворотно втрачають здатність до проліферації, і хоч причини цього різні, проте деякі спільні ефектори можуть блокувати входження до клітинного циклу в обидвох випадках.

Вкорочення теломер Редагувати

Механізм вкорочення кінцевих ділянок під час реплікації лінійної ДНК

Першим із виявлених факторів, що можуть викликати клітинне старіння, є вкорочення теломер. Такий тип старіння називається реплікативним. Полімерази, що копіюють ДНК, здійснюють синтез тільки в одному напрямку: 5'→ 3', і приєднують нові нуклеотиди тільки до 3'-кінця вже наявних полінуклеотидів. Тому для роботи вони потребують РНК-праймерів, які розщеплюються по завершенню реплікації і замінюються на ДНК. Проте, коли ланцюг, що відстає, у реплікативній виделці досягає кінця ДНК, останній праймер руйнується, але не може бути замінений на ДНК через брак вільного 3'-кінця, що міг би бути використаний як субстрат для ДНК-полімерази, таким чином із кожним циклом реплікації теломерні (кінцеві) ділянки лінійних ДНК стають коротшими на 50—200 нуклеотидів. Цього не спостергається у клітинах, що експресують теломеразу — зворотну транскриптазу, яка може відновлювати теломери. Види відрізняються між собою за кількістю клітин, в яких наявна теломераза. Так у мишей цей фермент активний у більшості клітин дорослого організму, тоді як у людей, він працює тільки в ембріональних стовбурових клітинах, деяких стовбурових клітинах зрілого організму, незначній кількості звичайних соматичних клітин, наприклад в активованих Т-лімфоцитах, а також багатьох ракових клітинах.

Функціональні теломери мають білкові кепи, що перешкоджають репараційним системам розпізнавати кінці хромосом як дволанцюгові розриви ДНК. Спроби репарувати кінці теломер могли би призвести до значної генетичної нестабільності через цикли злиття та розривів хромосом. Нефункціональні теломери все ж пригнічують такі спроби, проте запускають відповідь на ушкодження ДНК (англ. DNA damage response, DDR), ключовим компонентом якої є білок супресор пухлин p53. Оскільки вкорочені теломери в клітині не репаруються, це призводить до перманентної активації DDR, внаслідок чого наступає незворотна зупинка кілтинного циклу, тобто клітинне старіння. Для його запуску достатньо тільки однієї нефункціональної теломери

Старіння, індуковане вкороченням хромосом, інколи позначають як фаза M1 (англ. mortality phase 1). Клітини, які можуть ділитись у культурі необмежену кількість разів, називають реплікативно безсмертними. Хоча терміни «імморталізація» і «трансформація» історично вживались як синоніми, клітини можуть ставати безсмертними внаслідок індукції експресії теломерази, при цьому не набуваючи ознак злоякісної трансформації. Людські клітини можуть уникати реплікативного старіння внаслідок втрати функції p53, в такому разі вони розмножуються аж поки не досягнуть стану кризи або мітотичної катастрофи (M2, mortality phase 2), що характеризується вираженою генетичною нестабільністю і завершується смертю клітини.

Ушкодження ДНК Редагувати

Вкорочення теломер — тільки один із видів порушення нормального функціонування геному, що може індукувати клітинне старіння. Такий же ефект можуть мати й ушкодження ДНК в інших місцях хромосом, зокрема потужними активаторами старіння є двониткові розриви ДНК, що виникають внаслідок дії іонізуючої радіації, інгібування топоізомерази та під дією інших факторів. Багато із цитотоксичних сполук, що використовуються для хемотерапії онкогенних захворювань, є агентами ушкодження ДНК і можуть викликати клітинне старіння як ракових, так і довколишніх клітин.

Оксидативний стрес може призводити до інших типів ушкодження ДНК, таких як модифікація основ або/і однониткові розриви. Проте під час реплікації або невдалих спроб репарації ці ураження також можуть перетворюватись у двониткові розриви. Наприклад клітини мишей, попри те, що мають довгі теломери (>20 т.п.н.) і зазвичай експресують теломеразу, зазвичай старіють всього за кілька поділів при культивуванні у стандартних умовах. Це пояснюється концентрацією кисню (20%) вищою за фізіологічну. На відміну від людських клітин, мишачі дуже чутливі до таких умов, і високий вміст кисню призводить у них до розривів ДНК. Існують дані про те, що оксидативний стрес може пришвидшувати вкорочення теломер, оскільки їхні G-багаті послідовності особливо чутливі до такого впливу.

Отже пряма чи опосередкована генерація двониткових розривів ДНК призводить до клітинного старіння, при чому встановлено, що навіть один такий розрив може викликати незворотну зупинку клітинного циклу, якщо не буде репарованим. Розриви, як і втрата функціональних теломер, призводять до довготривалої активації DDR, внаслідок чого формуються γ-H2AX-позитивні осередки ушкодженої ДНК, пов'язані із старінням (англ. senescence-associated DNA damage foci, SDF), а також відбувається активація кіназ ATM і ATR, що через CHEK1 і CHEK1 передають сигнал на p53. У більшості клітин дещо пізніше вмикається також і сигнальний шлях p16INK4a, який регулює активність Rb.

Епігеномне ушкодження Редагувати

Причиною виникнення клітинного старіння може стати епігенетичне ушкодження, зокрема масове перегрупування хроматину. Наприклад інгібітори гістондеацетилаз, що викликають перетворення ділянок гетерохроматину в еухроматин, є індукторами старіння. Таку ж реакцію може викликати знижена активність p300 гістонацетилтрансферази і c-Myc. В залежності від типу клітин порушення структури хроматину призводить або до запуску DDR попри брак справжніх ушкоджень ДНК, сигнал від якого йде на p53 і p21, або шляху p16INK4a.

Надто сильна або/і незбалансована стимуляція проліферації Редагувати

Як механізм, що пригнічує злоякісне переродження, клітинне старіння може індукуватись у випадках, коли клітина отримує надто сильні, хронічні або/і незбалансовані мітогенні сигнали.

Старіння індуковане онкогенами Редагувати

Старіння індуковане онкогенами або OIS вперше спостерігали in vitro при надекспресії онкогенної форми HRAS (цитоплазматичного білка, що бере участь у передачі мітогенних сигналів) — HRASG12V — у фібробластах людини. В таких умовах відбувається гіперрепілкація ДНК, що у свою чергу спричинює DDR специфічну для S-фази. Така відповідь хоч і відрізняється від DDR, викликаної двонитковими розривами ДНК або вкороченням теломер, але має з ними спільні ефектори (p53, який у цьому випадку активується через ARF, і p16INK4a) і також призводить до формування SDF. Схожий ефект мають онкогенні версії або надекспресія інших членів сигнального шляху RAS (RAF, MEK, MOS і BRAF), а також ядерних білків, що сприяють проліферації, таких як E2F-1. OIS не відбувається при культивуванні клітин у середовищі без сироватки, що свідчить про те, що саме надлишкові мітогенні сигнали стимулюють старіння.

Більшість деталей функціонування OIS вивчались in vitro, але кілька мишачих моделей доводять, що цей процес справді важливий для супресії пухлин in vivo. На користь такого припущення свідчить також і той факт, що у людей доброякісні лунини складаються переважно із постарілих клітин, що експерсують онкогенний BRAF. Для утворення злоякісних пухлин необхідні додаткові мутації, наприклад у генах p53 і p16INK4a.

Втрата функції супресорів пухлин Редагувати

Щоб виконувати роль бар'єру для утворення злоякісних новоутворень, старіння повинно запускатись не тільки у випадку надактивації онкогнеів, а й втрати активності генів супресорів пухлин. Прикладом такої функції є PICS (англ. PTEN loss-induced cellular senescence), що активується у коли PTEN нормально не працює. PICS відрізняється від OIS браком гіперреплікації ДНК та DDR, і може розвиватись навіть коли входження в S-фазу і реплікація ДНК заблоковані афідіколіном.

Як і при активації клітинного старіння іншими факторами у PICS центральну роль відіграють сигнальні шляхи p53/p21 і p16INK4a, у цьому випадку перший шлях запускається через гіперактивацію mTOR, а другий — через ETS2.

Ознаки клітинного старіння Редагувати

Зупинка проліферації Редагувати

Основною ознакою постарілих клітин є незворотна зупинка проліферації, що відбувається внаслідок підвищеної експресії білків, що блокують проходження через клітинний цикл. Зазвичай постарілі клітини мають вміст ДНК, що відповідає фазі G1. Проте деякі онкогени спричинюють старіння із вмістом ДНК, характерним для фази G2, а ракові клітини можуть старіти із кількістю ДНК, що відповідає G2 або S фазі.

Щоб оцінити здатність клітин до поділу зазвичай використовують такі методи як визначення вмісту маркерів проліферації Ki67 і PCNA, мічення 5-бромодеоксіуридином (BrdU) або 3H-тимідином або тест на здатність до колонієутворення. Проте жоден із цих методів не дає можливості відрізнити постарілі клітини від пост-мітотичних або клітин у стані спокою (G0).

Резистентність до апоптозу Редагувати

Апоптоз, як і клітинне старіння, є протипухлинним механізмом, проте на відміну від старіння він забезпечує швидке знищення ушкоджених клітин, а не тільки зупинку проліферації. Багато постарілих клітин нечутливі до дії принаймні деяких із проапоптичних факторів. Наприклад, фібробласти людини у стані старіння не гинуть шляхом апоптозу у відповідь на дію цераміду (хоча така реакція може виникати у постарілих епітеліальних клітин), оксидативний стрес та позбавлення факторів росту, але зв'язування Fas рецепторів смерті із їхніми лігандами може викликати в них апоптоз.

До кінця не з'ясовано як клітини роблять вибір, відповідати на стрес старінням чи апоптозом. По-перше, це залежить від конкретного типу клітин, наприклад фібробласти й епітеліоцити більш схильні до старіння, а лімфоцити — до апоптозу. По-друге, — від природи та інтесивності стресу.

Див. також Редагувати

Література Редагувати

Журнали Редагувати

Примітки Редагувати

  1. López-Otín, Carlos; Blasco, Maria A.; Partridge, Linda; Serrano, Manuel; Kroemer, Guido (6 червня 2013). The Hallmarks of Aging. Cell 153 (6): 1194–1217. ISSN 0092-8674. PMC 3836174. PMID 23746838. doi:10.1016/j.cell.2013.05.039. 
  2. López-Otín, Carlos; Blasco, Maria A.; Partridge, Linda; Serrano, Manuel; Kroemer, Guido (19 січня 2023). . Cell (English) 186 (2): 243–278. ISSN 0092-8674. PMID 36599349. doi:10.1016/j.cell.2022.11.001. Архів оригіналу за 17 лютого 2023. 
  3. Hayflick L. (1965). The limited in vitro lifetime of human diploid cell strains. Exp Cell Res 37: 614—36. PMID 14315085. 
  4. ↑ Campisi J. (2012). Aging, Cellular Senescence, and Cancer. Exp Cell Res 75: Epub ahead of print. PMID 23140366. doi:10.1146/annurev-physiol-030212-183653. 
  5. ↑ Nardella C, Clohessy JG, Alimonti A, Pandolfi PP (2011). Pro-senescence therapy for cancer treatment. Nat Rev Cancer 11: 503—11. PMID 21701512. doi:10.1038/nrc3057. 
  6. ↑ Campisi J, d'Adda di Fagagna F (2007). Cellular senescence: when bad things happen to good cells. Nat Rev Mol Cell Biol 8: 729—40. PMID 17667954. doi:10.1038/nrm2233. 
  7. Hardin J, Bertoni G, Kleinsmith LJ (2011). Becker’s world of the cell (вид. 8th). Benjamin Cummings. с. 564—565. ISBN 0-321-71602-7. 
  8. Collado M, Serrano M (2010). Senescence in tumours: evidence from mice and humans. Nat Rev Cancer 10: 51—57. PMID 20029423. doi:10.1038/nrc2772. 
  9. Mumcuoglu M, Bagislar S, Yuzugullu H et al (2010). The ability to generate senescent progeny as a mechanism underlying breast cancer cell heterogeneity. PLoS One 5: e11288. PMID 20585577. doi:10.1371/journal.pone.0011288. 
Вікіпедія, Українська, Україна, книга, книги, бібліотека, стаття, читати, завантажити, безкоштовно, безкоштовно завантажити, mp3, відео, mp4, 3gp, jpg, jpeg, gif, png, малюнок, музика, пісня, фільм, книга, гра, ігри
Дата публікації:
Klitinne starinnya angl cellular senescence permanentna zupinka klitinnogo ciklu pid chas yakoyi klitina zberigaye metabolichnu aktivnist Ye odnim z mehanizmiv starinnya 1 2 Mozhe viniknuti iz ryadu prichin takih yak vkorochennya telomer replikativne starinnya abo inshih tipiv ushkodzhennya DNK nadaktivaciyi onkogeniv starinnya indukovane onkogenami OIS abo vtrati aktivnosti geniv supresoriv puhlin ta inshih stresovih umov Klitinne starinnya persh za vse ye protipuhlinnim shlyahom sho zapobigaye rozmnozhennyu klitin yaki stali na shlyah zloyakisnogo pererodzhennya prote takozh isnuyut dani pro te sho vono zadiyane u procesah vidnovlennya tkanin Z inshogo boku klitinne starinnya mozhe mati i negativni naslidki zokrema robiti vnesok u starinnya cilogo organizmu i navit u deyakih vipadkah stimulyuvati rozvitok zloyakisnih novoutvoren Embrionalni fibroblasti mishej MEF zverhu v normi znizu pislya indukciyi starinnya vnaslidok trivalogo pasazhuvannya u kulturi klitini stayut velikimi i ploskimi zbilshuyetsya ekspresiya b galaktozidazi pov yazanoyi iz starinnyam sini dilyanki Mehanizmi prichini ta naslidki klitinnogo starinnya Zmist 1 Istoriya doslidzhennya 2 Faktori sho sprichinyuyut klitinne starinnya 2 1 Vkorochennya telomer 2 2 Ushkodzhennya DNK 2 3 Epigenomne ushkodzhennya 2 4 Nadto silna abo i nezbalansovana stimulyaciya proliferaciyi 2 4 1 Starinnya indukovane onkogenami 2 4 2 Vtrata funkciyi supresoriv puhlin 3 Oznaki klitinnogo starinnya 3 1 Zupinka proliferaciyi 3 2 Rezistentnist do apoptozu 4 Div takozh 5 Literatura 5 1 Zhurnali 6 PrimitkiIstoriya doslidzhennya RedaguvatiVpershe klitinne starinnya bulo opisane v 1965 roci Gejflikom angl Hayflick ta Murgedom angl Moorhead Voni pomitili sho u kulturi normalni klitini vtrachayut zdatnist do proliferaciyi cherez pevnu kilkist podiliv 3 Kilkist mitotichnih podiliv yaki mozhe zdijsniti klitina do zavershennya svogo replikativnogo zhittya bula nazvana mezheyu Gejflika 4 1990 roku z yasuvalos sho prichinoyu tak zvanogo replikativnogo starinnya ye vkorochennya telomer Piznishe stali vidomimi inshi faktori sho mozhut viklikati klitinne starinnya tak u 1997 roci Serrano iz spivrobitnikami opisali starinnya zumovlene nadmirnoyu mitogennoyu aktivaciyeyu cherez nadekspresiyu RAS Cherez 9 rokiv bulo vstanovleno sho i v comu vipadku starinnya vinikaye vnaslidok ushkodzhennya DNK pid chas yiyi intensivnoyi replikaciyi 2005 roku opublikovano ryad statej yaki dovodyat rol klitinnogo starinnya yak protipuhlinnogo mehanizmu postarili klitini viyavleni u ryadi lyudskih neoplazij Todi zh z yavilis vidomosti pro te sho klitinne starinnya mozhe vinikati ne tilki vnaslidok nadaktivaciyi onkogeniv a j vnaslidok vtrati geniv supresoriv puhlin zokrema PTEN Podalshi doslidzhennya dozvolili vstanoviti sho proces starinnya mozhe potencijno vikoristovuvatis dlya terapiyi raku oskilki vin ye vazhlivim komponentom regresiyi puhlin pislya inaktivaciyi MYC i postarili klitini mozhut buti mishenyami dlya imunnoyi sistemi 5 Faktori sho sprichinyuyut klitinne starinnya RedaguvatiV doroslomu organizmi bagatoklitinnih tvarin nayavni yak mitotichni tak i post mitotichni klitini Pershi zdatni do podilu hoch bilshist iz nih i perebuvayut u stani spokoyu faza G0 tobto timchasovo vihodyat iz klitinnogo ciklu ale mozhut povertatis do proliferaciyi u vidpovid na diyu pevnih stimuliv Post mitotichni klitini povnistyu vtrachayut zdatnist do podilu vnaslidok diferenciaciyi do nih nalezhat nejroni m yazovi klitini eritrociti Yavishe klitinnogo starinnya stosuyetsya tilki mitotichnih klitin oskilki tilki voni mozhut davati pochatok rakovim puhlinam Yak postarili tak i post mitotichni klitini nezvorotno vtrachayut zdatnist do proliferaciyi i hoch prichini cogo rizni prote deyaki spilni efektori mozhut blokuvati vhodzhennya do klitinnogo ciklu v obidvoh vipadkah 6 Vkorochennya telomer Redaguvati nbsp Mehanizm vkorochennya kincevih dilyanok pid chas replikaciyi linijnoyi DNKPershim iz viyavlenih faktoriv sho mozhut viklikati klitinne starinnya ye vkorochennya telomer Takij tip starinnya nazivayetsya replikativnim Polimerazi sho kopiyuyut DNK zdijsnyuyut sintez tilki v odnomu napryamku 5 3 i priyednuyut novi nukleotidi tilki do 3 kincya vzhe nayavnih polinukleotidiv Tomu dlya roboti voni potrebuyut RNK prajmeriv yaki rozsheplyuyutsya po zavershennyu replikaciyi i zaminyuyutsya na DNK Prote koli lancyug sho vidstaye u replikativnij videlci dosyagaye kincya DNK ostannij prajmer rujnuyetsya ale ne mozhe buti zaminenij na DNK cherez brak vilnogo 3 kincya sho mig bi buti vikoristanij yak substrat dlya DNK polimerazi takim chinom iz kozhnim ciklom replikaciyi telomerni kincevi dilyanki linijnih DNK stayut korotshimi na 50 200 nukleotidiv 7 6 Cogo ne spostergayetsya u klitinah sho ekspresuyut telomerazu zvorotnu transkriptazu yaka mozhe vidnovlyuvati telomeri Vidi vidriznyayutsya mizh soboyu za kilkistyu klitin v yakih nayavna telomeraza Tak u mishej cej ferment aktivnij u bilshosti klitin doroslogo organizmu todi yak u lyudej vin pracyuye tilki v embrionalnih stovburovih klitinah deyakih stovburovih klitinah zrilogo organizmu neznachnij kilkosti zvichajnih somatichnih klitin napriklad v aktivovanih T limfocitah a takozh bagatoh rakovih klitinah 4 Funkcionalni telomeri mayut bilkovi kepi sho pereshkodzhayut reparacijnim sistemam rozpiznavati kinci hromosom yak dvolancyugovi rozrivi DNK Sprobi reparuvati kinci telomer mogli bi prizvesti do znachnoyi genetichnoyi nestabilnosti cherez cikli zlittya ta rozriviv hromosom Nefunkcionalni telomeri vse zh prignichuyut taki sprobi prote zapuskayut vidpovid na ushkodzhennya DNK angl DNA damage response DDR klyuchovim komponentom yakoyi ye bilok supresor puhlin p53 Oskilki vkorocheni telomeri v klitini ne reparuyutsya ce prizvodit do permanentnoyi aktivaciyi DDR vnaslidok chogo nastupaye nezvorotna zupinka kiltinnogo ciklu tobto klitinne starinnya 4 Dlya jogo zapusku dostatno tilki odniyeyi nefunkcionalnoyi telomeri 6 Starinnya indukovane vkorochennyam hromosom inkoli poznachayut yak faza M1 angl mortality phase 1 Klitini yaki mozhut dilitis u kulturi neobmezhenu kilkist raziv nazivayut replikativno bezsmertnimi Hocha termini immortalizaciya i transformaciya istorichno vzhivalis yak sinonimi klitini mozhut stavati bezsmertnimi vnaslidok indukciyi ekspresiyi telomerazi pri comu ne nabuvayuchi oznak zloyakisnoyi transformaciyi Lyudski klitini mozhut unikati replikativnogo starinnya vnaslidok vtrati funkciyi p53 v takomu razi voni rozmnozhuyutsya azh poki ne dosyagnut stanu krizi abo mitotichnoyi katastrofi M2 mortality phase 2 sho harakterizuyetsya virazhenoyu genetichnoyu nestabilnistyu i zavershuyetsya smertyu klitini 6 Ushkodzhennya DNK Redaguvati Vkorochennya telomer tilki odin iz vidiv porushennya normalnogo funkcionuvannya genomu sho mozhe indukuvati klitinne starinnya Takij zhe efekt mozhut mati j ushkodzhennya DNK v inshih miscyah hromosom zokrema potuzhnimi aktivatorami starinnya ye dvonitkovi rozrivi DNK sho vinikayut vnaslidok diyi ionizuyuchoyi radiaciyi ingibuvannya topoizomerazi ta pid diyeyu inshih faktoriv Bagato iz citotoksichnih spoluk sho vikoristovuyutsya dlya hemoterapiyi onkogennih zahvoryuvan ye agentami ushkodzhennya DNK i mozhut viklikati klitinne starinnya yak rakovih tak i dovkolishnih klitin 4 Oksidativnij stres mozhe prizvoditi do inshih tipiv ushkodzhennya DNK takih yak modifikaciya osnov abo i odnonitkovi rozrivi Prote pid chas replikaciyi abo nevdalih sprob reparaciyi ci urazhennya takozh mozhut peretvoryuvatis u dvonitkovi rozrivi 4 Napriklad klitini mishej popri te sho mayut dovgi telomeri gt 20 t p n i zazvichaj ekspresuyut telomerazu zazvichaj stariyut vsogo za kilka podiliv pri kultivuvanni u standartnih umovah Ce poyasnyuyetsya koncentraciyeyu kisnyu 20 vishoyu za fiziologichnu Na vidminu vid lyudskih klitin mishachi duzhe chutlivi do takih umov i visokij vmist kisnyu prizvodit u nih do rozriviv DNK 6 Isnuyut dani pro te sho oksidativnij stres mozhe prishvidshuvati vkorochennya telomer oskilki yihni G bagati poslidovnosti osoblivo chutlivi do takogo vplivu 4 Otzhe pryama chi oposeredkovana generaciya dvonitkovih rozriviv DNK prizvodit do klitinnogo starinnya pri chomu vstanovleno sho navit odin takij rozriv mozhe viklikati nezvorotnu zupinku klitinnogo ciklu yaksho ne bude reparovanim 4 Rozrivi yak i vtrata funkcionalnih telomer prizvodyat do dovgotrivaloyi aktivaciyi DDR vnaslidok chogo formuyutsya g H2AX pozitivni oseredki ushkodzhenoyi DNK pov yazani iz starinnyam angl senescence associated DNA damage foci SDF a takozh vidbuvayetsya aktivaciya kinaz ATM i ATR sho cherez CHEK1 i CHEK1 peredayut signal na p53 U bilshosti klitin desho piznishe vmikayetsya takozh i signalnij shlyah p16INK4a yakij regulyuye aktivnist Rb 5 6 Epigenomne ushkodzhennya Redaguvati Prichinoyu viniknennya klitinnogo starinnya mozhe stati epigenetichne ushkodzhennya zokrema masove peregrupuvannya hromatinu Napriklad ingibitori gistondeacetilaz sho viklikayut peretvorennya dilyanok geterohromatinu v euhromatin ye induktorami starinnya Taku zh reakciyu mozhe viklikati znizhena aktivnist p300 gistonacetiltransferazi i c Myc V zalezhnosti vid tipu klitin porushennya strukturi hromatinu prizvodit abo do zapusku DDR popri brak spravzhnih ushkodzhen DNK signal vid yakogo jde na p53 i p21 abo shlyahu p16INK4a 4 6 Nadto silna abo i nezbalansovana stimulyaciya proliferaciyi Redaguvati Yak mehanizm sho prignichuye zloyakisne pererodzhennya klitinne starinnya mozhe indukuvatis u vipadkah koli klitina otrimuye nadto silni hronichni abo i nezbalansovani mitogenni signali Starinnya indukovane onkogenami Redaguvati Starinnya indukovane onkogenami abo OIS vpershe sposterigali in vitro pri nadekspresiyi onkogennoyi formi HRAS citoplazmatichnogo bilka sho bere uchast u peredachi mitogennih signaliv HRASG12V u fibroblastah lyudini V takih umovah vidbuvayetsya giperrepilkaciya DNK sho u svoyu chergu sprichinyuye DDR specifichnu dlya S fazi Taka vidpovid hoch i vidriznyayetsya vid DDR viklikanoyi dvonitkovimi rozrivami DNK abo vkorochennyam telomer ale maye z nimi spilni efektori p53 yakij u comu vipadku aktivuyetsya cherez ARF i p16INK4a i takozh prizvodit do formuvannya SDF 5 Shozhij efekt mayut onkogenni versiyi abo nadekspresiya inshih chleniv signalnogo shlyahu RAS RAF MEK MOS i BRAF a takozh yadernih bilkiv sho spriyayut proliferaciyi takih yak E2F 1 OIS ne vidbuvayetsya pri kultivuvanni klitin u seredovishi bez sirovatki sho svidchit pro te sho same nadlishkovi mitogenni signali stimulyuyut starinnya 6 Bilshist detalej funkcionuvannya OIS vivchalis in vitro ale kilka mishachih modelej dovodyat sho cej proces spravdi vazhlivij dlya supresiyi puhlin in vivo 5 Na korist takogo pripushennya svidchit takozh i toj fakt sho u lyudej dobroyakisni lunini skladayutsya perevazhno iz postarilih klitin sho ekspersuyut onkogennij BRAF Dlya utvorennya zloyakisnih puhlin neobhidni dodatkovi mutaciyi napriklad u genah p53 i p16INK4a 6 Vtrata funkciyi supresoriv puhlin Redaguvati Shob vikonuvati rol bar yeru dlya utvorennya zloyakisnih novoutvoren starinnya povinno zapuskatis ne tilki u vipadku nadaktivaciyi onkogneiv a j vtrati aktivnosti geniv supresoriv puhlin Prikladom takoyi funkciyi ye PICS angl PTEN loss induced cellular senescence sho aktivuyetsya u koli PTEN normalno ne pracyuye PICS vidriznyayetsya vid OIS brakom giperreplikaciyi DNK ta DDR i mozhe rozvivatis navit koli vhodzhennya v S fazu i replikaciya DNK zablokovani afidikolinom 5 Yak i pri aktivaciyi klitinnogo starinnya inshimi faktorami u PICS centralnu rol vidigrayut signalni shlyahi p53 p21 i p16INK4a u comu vipadku pershij shlyah zapuskayetsya cherez giperaktivaciyu mTOR a drugij cherez ETS2 5 Oznaki klitinnogo starinnya RedaguvatiZupinka proliferaciyi Redaguvati Osnovnoyu oznakoyu postarilih klitin ye nezvorotna zupinka proliferaciyi sho vidbuvayetsya vnaslidok pidvishenoyi ekspresiyi bilkiv sho blokuyut prohodzhennya cherez klitinnij cikl Zazvichaj postarili klitini mayut vmist DNK sho vidpovidaye fazi G1 Prote deyaki onkogeni sprichinyuyut starinnya iz vmistom DNK harakternim dlya fazi G2 a rakovi klitini mozhut stariti iz kilkistyu DNK sho vidpovidaye G2 abo S fazi 6 Shob ociniti zdatnist klitin do podilu zazvichaj vikoristovuyut taki metodi yak viznachennya vmistu markeriv proliferaciyi Ki67 i PCNA michennya 5 bromodeoksiuridinom BrdU abo 3H timidinom 8 abo test na zdatnist do koloniyeutvorennya 9 Prote zhoden iz cih metodiv ne daye mozhlivosti vidrizniti postarili klitini vid post mitotichnih abo klitin u stani spokoyu G0 6 Rezistentnist do apoptozu Redaguvati Apoptoz yak i klitinne starinnya ye protipuhlinnim mehanizmom prote na vidminu vid starinnya vin zabezpechuye shvidke znishennya ushkodzhenih klitin a ne tilki zupinku proliferaciyi Bagato postarilih klitin nechutlivi do diyi prinajmni deyakih iz proapoptichnih faktoriv Napriklad fibroblasti lyudini u stani starinnya ne ginut shlyahom apoptozu u vidpovid na diyu ceramidu hocha taka reakciya mozhe vinikati u postarilih epitelialnih klitin oksidativnij stres ta pozbavlennya faktoriv rostu ale zv yazuvannya Fas receptoriv smerti iz yihnimi ligandami mozhe viklikati v nih apoptoz 6 Do kincya ne z yasovano yak klitini roblyat vibir vidpovidati na stres starinnyam chi apoptozom Po pershe ce zalezhit vid konkretnogo tipu klitin napriklad fibroblasti j epiteliociti bilsh shilni do starinnya a limfociti do apoptozu Po druge vid prirodi ta intesivnosti stresu 6 Div takozh RedaguvatiMehanizmi starinnya Omolodzhennya Zbilshennya trivalosti zhittyaLiteratura RedaguvatiZhurnali Redaguvati Nature Aging Aging Cell Aging Research Reviews GeroScience Age and Ageing The Journal of Gerontology Neurobiology of Aging Frontiers in Aging Neuroscience Mechanisms of Aging and DevelopmentPrimitki Redaguvati Lopez Otin Carlos Blasco Maria A Partridge Linda Serrano Manuel Kroemer Guido 6 chervnya 2013 The Hallmarks of Aging Cell 153 6 1194 1217 ISSN 0092 8674 PMC 3836174 PMID 23746838 doi 10 1016 j cell 2013 05 039 Lopez Otin Carlos Blasco Maria A Partridge Linda Serrano Manuel Kroemer Guido 19 sichnya 2023 Hallmarks of aging An expanding universe Cell English 186 2 243 278 ISSN 0092 8674 PMID 36599349 doi 10 1016 j cell 2022 11 001 Arhiv originalu za 17 lyutogo 2023 Hayflick L 1965 The limited in vitro lifetime of human diploid cell strains Exp Cell Res 37 614 36 PMID 14315085 a b v g d e zh i Campisi J 2012 Aging Cellular Senescence and Cancer Exp Cell Res 75 Epub ahead of print PMID 23140366 doi 10 1146 annurev physiol 030212 183653 a b v g d e Nardella C Clohessy JG Alimonti A Pandolfi PP 2011 Pro senescence therapy for cancer treatment Nat Rev Cancer 11 503 11 PMID 21701512 doi 10 1038 nrc3057 a b v g d e zh i k l m n p Campisi J d Adda di Fagagna F 2007 Cellular senescence when bad things happen to good cells Nat Rev Mol Cell Biol 8 729 40 PMID 17667954 doi 10 1038 nrm2233 Hardin J Bertoni G Kleinsmith LJ 2011 Becker s world of the cell vid 8th Benjamin Cummings s 564 565 ISBN 0 321 71602 7 Collado M Serrano M 2010 Senescence in tumours evidence from mice and humans Nat Rev Cancer 10 51 57 PMID 20029423 doi 10 1038 nrc2772 Mumcuoglu M Bagislar S Yuzugullu H et al 2010 The ability to generate senescent progeny as a mechanism underlying breast cancer cell heterogeneity PLoS One 5 e11288 PMID 20585577 doi 10 1371 journal pone 0011288 Otrimano z https uk wikipedia org w index php title Klitinne starinnya amp oldid 39089415