Такролімус Зауважте Вікіпедія не дає медичних порад Якщо у вас виникли проблеми зі здоров ям зверніться до лікаря Ця ста

Такролімус (торгова назва Prograf, Advagraf, Protopic) це імуносупресивний препарат, який використовується, головним чином, після трансплантації алогенних органів, щоб знизити активність імунної системи пацієнта і знизити ризик відторгнення органів. Він також використовується в актуальних препаратів при лікуванні атопічного дерматиту (екземи), важкої вогнетривкої увеїт після трансплантації кісткового мозку, загострень мінімальної захворювання зміни, Th2-опосередкованих захворювань, таких як хвороба Кімури, і стан шкіри вітіліго.

**Такролімус**
Систематична назва (IUPAC)
3S-[3R^[E(1S^,3S^,4S^)] ,4S^,5R^,8S^,9E,12R^,14R^,15S^,16R^,18S^,19S^,26aR^ −5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a -hexadecahydro-5, 19-dihydroxy −3-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl) −1-methylethenyl]-14,16-dimethoxy −4,10,12,18-tetramethyl-8-(2-propenyl) −15,19-epoxy-3H-pyrido[2,1-c] [1,4] oxaazacyclotricosine-1,7,20,21(4H,23H) -tetrone, monohydrate
Ідентифікатори
Номер CAS	104987-11-3
Код ATC
PubChem	6473866
DrugBank	DB00864
Хімічні дані
Формула	C₄₄H₆₉N O₁₂
Мол. маса	804.018 g/mol
SMILES	eMolecules & PubChem
Фармакокінетичні дані
Біодоступність	20%, less after eating food rich in fat
Зв'язування	75-99%
Метаболізм	Hepatic CYP3A4, CYP3A5
Період напіврозпаду	11.3 h (range 3.5-40.6 h)
Виділення	Mostly faecal
Терапевтичні застереження
Кат. вагітності	C(AU) C(США)
Лег. статус	℞ Prescription only
Шляхи введення	Topical, oral, внутрішньовенно

Це 23-членний макролід лактон виявлений в 1984 з ферментаційного бульйону японського зразка ґрунту, який містив бактерії Streptomyces tsukubaensis.

Історія Редагувати

Таколімус був виявлений в 1987 р він був одним з перших макролідних імунодепресантів, виявлених, перед відкриттям рапаміцину (сиролімусу) на Рапа-Нуї (Острів Пасхи) в 1975 році Він проводиться за типом ґрунтової бактерії, Streptomyces tsukubaensis. Назва такролімус походить від «Цукуба макролідів іммуносупрессанта».

Такролімус був вперше схвалений з контролю за продуктами і ліками в 1994 році для використання в трансплантації печінки; потім було розширена, щоб включити нирку, серце, тонкої кишки, підшлункової залози, легень, трахеї, шкіра, рогівка, кістковий мозок, і трансплантації кінцівок.

Фармакологічні властивості Редагувати

Фармакодинаміка. Редагувати

На молекулярному рівні ефекти Такролімусу зумовлюються зв'язуванням з цитозольним білком (FKBP12), який відповідає за внутрішньоклітинну акумуляцію препарату. Комплекс FKBP12-такролімус специфічно та конкурентно зв'язується з кальциневрином та інгібує його, що призводить до кальцій залежного інгібування Т-клітинних сигнальних шляхів трансдукції, таким чином запобігає транскрипції дискретної групи лімфокінних генів. Такролімус являє собою високоактивний імуносупресивний препарат, який пригнічує формування цитотоксичних лімфоцитів, які, в основному, відповідають за відторгнення трансплантата, знижують активацію Т-клітин, залежну від Т-хелперів проліферацію В-клітин, а також формування лімфокінів (таких як інтерлейкіни-2, −3 та g-інтерферон), експресію рецептора інтерлейкіну-2.

Фармакокінетика. Редагувати

Абсорбція. Редагувати

Такролімус абсорбується зі шлунково-кишкового тракту; основним місцем абсорбції є верхній відділ шлунково-кишкового тракту. Концентрації (Сmах) Такролімусу в крові досягають піка приблизно через 1-3 год. У деяких пацієнтів препарат абсорбується тривалий період, досягаючи відносно рівного профілю абсорбції. Середнє значення параметрів абсорбції наведено нижче: Популяція Дозування (мг/кг/добу) Сmaх (нг/мл) Тmaх (година) Біодоступність (%) Трансплантат печінки дорослої людини (рівноважна концентрація) 0,30 74,1 3,0 21,8 (± 6,3) Трансплантат печінки дитини (рівноважна концентрація) 0,30 37,0 (± 26,5) 2,1 (± 1,3) 25 (± 20) Трансплантат нирки дорослої людини (рівноважна концентрація) 0,30 44,3 (± 21,9) 1,5 20,1 (± 11,0) Після перорального застосування (0,30 мг/кг/добу) препарату пацієнтами з трансплантатом печінки у більшості хворих рівноважні концентрації Такролімусу досягались протягом 3 днів. У пацієнтів з трансплантатом печінки в стабільному стані біодоступність Такролімусу знижувалась при пероральному застосуванні препарату після вживання їжі з помірним вмістом жирів. Було відзначено також зниження площі під фармакокінетичною кривою AUC (27%), максимальної концентрації Сmах (50%) та збільшення Tmax (173%) в нерозведеній крові. При одночасному застосуванні препарату з їжею знижувалась швидкість та ступінь абсорбції Такролімусу. Виділення жовчі не впливає на абсорбцію Такролімусу. Спостерігається сильна кореляція між AUC та мінімальними рівнями препарату в нерозведеній крові при досягненні рівноважного стану, через що моніторинг мінімальних рівнів препарату в нерозведеній крові може допомогти в адекватній оцінці системного впливу препарату. Розподіл У системному кровотоці Такролімус значною мірою зв'язується з еритроцитами. Співвідношення нерозведена кров/плазмова концентрація становить десь 20:1. У плазмі крові препарат значною мірою зв'язується (> 98,8%) з білками, в основному, із сироватковими альбуміном та α-1-кислим глікопротеїном. Такролімус широко розподіляється в організмі. Рівноважний об'єм розподілу на основі плазмових концентрацій становить приблизно 1 300л (здорові добровольці). Відповідний показник на основі нерозведеної крові в середньому 47,6 л. Такролімус — препарат з низьким рівнем кліренсу. У здорових добровольців середнє значення загального кліренсу, який оцінюється за концентраціями препарату в нерозведеній крові, становить 2,25 л/год. У дорослих пацієнтів з трансплантатом печінки та нирок значення цього параметра становили 4,1 л/год та 6,7 л/год, відповідно. У дітей з трансплантатом печінки значення загального кліренсу приблизно в 2 рази вище, ніж у дорослих хворих з трансплантатом печінки. Період напів виведення Такролімусу є тривалим та змінним. У здорових добровольців середнє значення періоду напів виведення з нерозведеної крові становить приблизно 43 год. У дорослих пацієнтів та дітей з трансплантатом печінки період напів виведення в середньому становить 11,7 год та 12,4 год, відповідно, порівняно з 15,6 год у дорослих пацієнтів з трансплантатом нирки. Метаболізм При використанні in vitro моделей виявлені вісім метаболітів, серед яких тільки один метаболіт має істотну імуносупресивну активність. Такролімус значною мірою метаболізується печінковим мікросомальним цитохромом Р4503А 4 ізоензимом (CYP3A4). Елімінація Після перорального введення такролімусу, міченого 14С ізотопом, більшість радіо активно міченого препарату виводилося з фекаліями. Приблизно 2% виводиться з сечею. Менше 1% незміненого Такролімусу було виявлено в сечі та фекаліях, що вказує на те, що Такролімус практично повністю метаболізується до елімінації. Основним шляхом елімінації є жовч.

Посилання Редагувати

Kino, T.et al.FK-506, a novel immunosuppressant isolated from aStreptomyces.1. Fermentation, isolation, and physico-chemical and biological characteristics. J. Antibiot.40,1249-1255 (1987).
Kino T, Hatanaka H, Hashimoto M, Nishiyama M, Goto T, Okuhara M, Kohsaka M, Aoki H, Imanaka H (1987). «FK-506, a novel immunosuppressant isolated from a Streptomyces. I. Fermentation, isolation, and physico-chemical and biological characteristics.». J Antibiot (Tokyo) 40 (9): 1249-55. doi:10.7164/antibiotics.40.1249. PMID 2445721.
Pritchard D (2005). «Sourcing a chemical succession for cyclosporin from parasites and human pathogens.». Drug Discov Today 10 (10): 688-91. doi:10.1016/S1359-6446(05)03395-7. PMID 15896681.
Ponner, B, Cvach, B (Fujisawa Pharmaceutical Co.): Protopic Update 2005

[1] Kino, T.et al.FK-506, a novel immunosuppressant isolated from aStreptomyces.1. Fermentation, isolation, and physico-chemical and biological characteristics. J. Antibiot.40,1249-1255 (1987).

[2] Kino T, Hatanaka H, Hashimoto M, Nishiyama M, Goto T, Okuhara M, Kohsaka M, Aoki H, Imanaka H (1987). «FK-506, a novel immunosuppressant isolated from a Streptomyces. I. Fermentation, isolation, and physico-chemical and biological characteristics.». J Antibiot (Tokyo) 40 (9): 1249-55. doi:10.7164/antibiotics.40.1249. PMID 2445721.

[3] Pritchard D (2005). «Sourcing a chemical succession for cyclosporin from parasites and human pathogens.». Drug Discov Today 10 (10): 688-91. doi:10.1016/S1359-6446(05)03395-7. PMID 15896681.

[4] Ponner, B, Cvach, B (Fujisawa Pharmaceutical Co.): Protopic Update 2005