Психопластогени

Психопластогени — група лікарських засобів, які мають швидкий і тривалий вплив на структуру та функцію нейронів — посилюють нейропластичність, і застосовуються для прояву терапевтичної користі після одноразового застосування.

Було ідентифіковано кілька існуючих психопластогенів і продемонстровано їх терапевтичні ефекти; деякі з них зараз знаходяться на різних стадіях розробки.

Сполуки такого типу досліджуються як терапевтичні засоби для різноманітних розладів мозку, включаючи депресію, залежність і посттравматичний стресовий розлад. Здатність швидко сприяти змінам в нейронних ланцюгах, ансамблях та мережах за допомогою механізмів нейропластичності є основною терапевтичної активності і механізму дії психопластогенів.

Етимологія та номенклатура

Термін психопластоген походить від грецького кореня psych (розум), - plast (ліплений), і - gen (продукує) і охоплює різноманітні хемотипи та рецепторні мішені.

Він був запропонований Девідом Е. Олсоном у співпраці з Валентиною Попеску з Каліфорнійського університету в Девісі.

Термін нейропластоген іноді використовується як синонім психопластогену, особливо коли йдеться про біологічний субстрат, а не про терапевтичний.

Хімія

Психопластогени мають різноманітні хемотипи, але, за визначенням, є малими молекулами.

Фармакологія

Психопластогени проявляють свою дію, сприяючи структурній і функціональній нервовій пластичності через різні мішені, включаючи, але не обмежуючись ними, 5-HT2A, NMDA і мускаринові рецептори. Хоча кожна сполука може мати різний профіль зв’язування з рецепторами, передача сигналів, ймовірно, конвергується в шляхах тирозинкінази B (TrkB) і мішені рапаміцину (mTOR) у ссавців.

Через їх швидкий і тривалий ефект психопластогени потенційно можуть застосовуватися одноразово чи періодично.

Крім ефектів посилення нейропластичності, ці сполуки можуть мати інші епіфеномени, включаючи седативний ефект, дисоціацію та галюцинації.

Медичне використання

Управління з контролю за якістю харчових продуктів і медикаментів США (FDA) надало статус «проривної терапії» псилоцибіну для лікування резистентної депресії і великого депресивного розладу у 2019 році, і також статус «проривної терапії» МДМА для лікування посттравматичного стресового розладу (ПТСР) у 2017 році. Статус «проривної терапії» пришвидшує дослідження ліків, якщо попередні клінічні дані показують, що вони можуть бути значно ефективнішими, ніж терапії, які вже доступні. У 2023 році, наприклад, MDMA був легалізований в Австралії, разом з псилоцибіном, для лікування ПТСР і депресії відповідно.

Кілька психопластогенів були схвалені або знаходяться в стадії досліджень для лікування різноманітних розладів мозку, пов’язаних з нейрональною атрофією, де нейропластичність може викликати позитивні ефекти.

Ескетамін, який продається під торговою маркою Spravato і виробляється Janssen Pharmaceuticals, був схвалений FDA в березні 2019 року для лікування резистентної до лікування депресії. Ескетамін є S(+)- енантіомером кетаміну і функціонує як антагоніст рецептора NMDA.

Досліджується можливість використання психоделіків та психопластогенів у нейрореабілітації, зокрема, після травм мозку, та в лікуванні психічних розладів, завдяки посиленню ними нейропластичності та деяким іншим механізмам.

Клінічні дослідження

Інші психопластогени, які досліджуються в клініці, включають:

• Психотерапія за допомогою MDMA досліджується для лікування посттравматичного стресового розладу. Нещодавнє плацебо-контрольоване дослідження фази 3 виявило, що 67% учасників у групі MDMA+терапії більше не відповідали діагностичним критеріям посттравматичного стресового розладу. MDMA-асистована психотерапія також зараз проходить фазу 2 випробувань для розладів харчової поведінки, тривоги, пов’язаної з хворобою, що загрожує життю, та соціальної тривожності у дорослих з аутизмом.
• Псилоцибін, сполука в псилоцибінових грибах, яка служить проліками для псилоцину, наразі досліджується в клінічних випробуваннях психоделічної психотерапії для різноманітних нервово-психічних розладів. На сьогоднішній день дослідження вивчили корисність псилоцибіну при різноманітних захворюваннях, включаючи резистентну до лікування депресію, залежність від куріння, нервову анорексію, а також тривожність і депресію у людей з діагнозом рак.
• Рапастинел, сполука, яка посилює опосередковану NMDAR нервову пластичність, була досліджена для лікування депресії. Станом на 2015 рік препарат отримав докази концепції II фази як антидепресант швидкої дії, не викликаючи кетаміноподібних психотоміметичних або інших значних побічних ефектів.
• ЛСД тестується у фазі 2 випробувань на кластерні головні болі та тривогу.
• ДМТ вивчається для терапії депресії та ішемії головного мозку (інсульту). ДМТ, як ендогенний ліганд сигма-1 рецепторів (Sig-1Rs), є ефективним проти системної гіпоксії. Дослідження демонструють, що ДМТ зменшує кількість апоптичних і ферроптотичних клітин у передньому мозку ссавців і підтримує виживання астроцитів в ішемізованому середовищі. Згідно з цими даними, ДМТ можна розглядати як допоміжну фармакологічну терапію при лікуванні гострої церебральної ішемії. SPL026 (ДМТ фумарат) зараз проходить фазу II клінічних випробувань, щоб дослідити його використання разом із підтримуючою психотерапією як потенційне лікування великого депресивного розладу. Крім того, проводиться дослідження безпеки, щоб дослідити наслідки поєднання антидепресантів із SPL026.Дослідження 2020 року in vitro та in vivo показали, що ДМТ, який присутній у настої аяуаски, сприяє нейрогенезу.
• 5-MeO-DMT вивчається для терапії депресії та розладів харчової поведінки.
• Ібогаїн і норибогаїн досліджуються в терапії залежності.

Див. також

• Нейропластичність
• Психоделічна психотерапія

Примітки

1. Olson DE (January 2018). Psychoplastogens: A Promising Class of Plasticity-Promoting Neurotherapeutics. Journal of Experimental Neuroscience 12: 1179069518800508. PMC 6149016. PMID 30262987. doi:10.1177/1179069518800508. 
2. Benko J, Vranková S (March 2020). Natural Psychoplastogens As Antidepressant Agents. Molecules 25 (5): 1172. PMC 7179157. PMID 32150976. doi:10.3390/molecules25051172. 
3. An Introduction to Five Psychedelics: Psilocybin, DMT, LSD, MDMA and Ketamine. Neuroscience from Technology Networks (англ.). 2022. Процитовано 10 травня 2022. 
4. Non-Hallucinogenic Psychedelic Analogs Could Be Game Changers for Neuropsychiatry. Neuroscience from Technology Networks (англ.). Процитовано 10 травня 2022. 
5. Ly C, Greb AC, Cameron LP, Wong JM, Barragan EV, Wilson PC, Burbach KF, Soltanzadeh Zarandi S, Sood A, Paddy MR, Duim WC, Dennis MY, McAllister AK, Ori-McKenney KM, Gray JA, Olson DE (June 2018). Psychedelics Promote Structural and Functional Neural Plasticity. Cell Reports (English) 23 (11): 3170–3182. PMC 6082376. PMID 29898390. doi:10.1016/j.celrep.2018.05.022. 
6. A Possible New Category of Medications: Psychoplastogens. Psychology Today (англ.). 11 липня 2018. Процитовано 10 травня 2022. 
7. Lusaris Launches with $60M to Advance Psychedelic-Based Depression Therapeutic. BioSpace (амер.). Процитовано 13 грудня 2022. 
8. Benzinga (3 листопада 2022). Psychedelic Biotech Company Lusaris Therapeutics Launching $60 Million Series A Financing. The Dales Report (амер.). Процитовано 13 грудня 2022. 
9. Voleti B, Navarria A, Liu RJ, Banasr M, Li N, Terwilliger R, Sanacora G, Eid T, Aghajanian G, Duman RS (November 2013). Scopolamine rapidly increases mammalian target of rapamycin complex 1 signaling, synaptogenesis, and antidepressant behavioral responses. Biological Psychiatry 74 (10): 742–749. PMC 3773272. PMID 23751205. doi:10.1016/j.biopsych.2013.04.025. 
10. Vargas MV, Meyer R, Avanes AA, Rus M, Olson DE (2021). Psychedelics and Other Psychoplastogens for Treating Mental Illness. Frontiers in Psychiatry 12: 727117. PMC 8520991. PMID 34671279. doi:10.3389/fpsyt.2021.727117. 
11. https://newatlas.com/author/rich-haridy (25 листопада 2019). Psilocybin for major depression granted Breakthrough Therapy by FDA. New Atlas (амер.). Процитовано 13 червня 2023. 
12. Burns, Janet. FDA Designates MDMA As 'Breakthrough Therapy' For Post-Traumatic Stress. Forbes (англ.). Процитовано 11 червня 2023. 
13. Mitchell, Jennifer M.; Bogenschutz, Michael; Lilienstein, Alia; Harrison, Charlotte; Kleiman, Sarah; Parker-Guilbert, Kelly; Ot’alora G., Marcela; Garas, Wael та ін. (2021-06). MDMA-assisted therapy for severe PTSD: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Nature Medicine (англ.) 27 (6). с. 1025–1033. ISSN 1546-170X. doi:10.1038/s41591-021-01336-3. Процитовано 2 липня 2023.  рекомендується |displayauthors= (довідка)
14. Heal, D. J.; Smith, S. L.; Belouin, S. J.; Henningfield, J. E. (15 вересня 2023). Psychedelics: Threshold of a Therapeutic Revolution. Neuropharmacology (англ.) 236. с. 109610. ISSN 0028-3908. doi:10.1016/j.neuropharm.2023.109610. Процитовано 13 червня 2023. 
15. Breakthrough Therapy. U.S. Food and Drug Administration. 3 листопада 2018. Процитовано 10 квітня 2021. 
16. Marks M, Cohen IG (October 2021). Psychedelic therapy: a roadmap for wider acceptance and utilization. Nature Medicine 27 (10): 1669–1671. PMID 34608331. doi:10.1038/s41591-021-01530-3. 
17. Haridy, Rich (30 червня 2023). Australia to prescribe MDMA and psilocybin for PTSD and depression in world first. Nature (англ.). doi:10.1038/d41586-023-02093-8. Процитовано 2 липня 2023. 
18. The Trials and Tribulations of Psychedelic Research. Microdose (амер.). 22 квітня 2022. Процитовано 11 травня 2022. 
19. Office of the Commissioner (24 березня 2020). FDA approves new nasal spray medication for treatment-resistant depression; available only at a certified doctor's office or clinic. U.S, Food and Drug Adminitartion (англ.). Процитовано 26 серпня 2021. 
20. Olson, David E (2018-01). Psychoplastogens: A Promising Class of Plasticity-Promoting Neurotherapeutics. Journal of Experimental Neuroscience (англ.) 12. с. 117906951880050. ISSN 1179-0695. PMC PMC6149016. PMID 30262987. doi:10.1177/1179069518800508. Процитовано 8 червня 2023. 
21. Khan, Shariq Mansoor; Carter, Gregory T.; Aggarwal, Sunil K.; Holland, Julie (2021). Psychedelics for Brain Injury: A Mini-Review. Frontiers in Neurology 12. ISSN 1664-2295. PMC PMC8357986. PMID 34393973. doi:10.3389/fneur.2021.685085. Процитовано 3 серпня 2023. 
22. Vargas, Maxemiliano V.; Meyer, Retsina; Avanes, Arabo A.; Rus, Mark; Olson, David E. (2021). Psychedelics and Other Psychoplastogens for Treating Mental Illness. Frontiers in Psychiatry 12. ISSN 1664-0640. PMC PMC8520991. PMID 34671279. doi:10.3389/fpsyt.2021.727117. Процитовано 8 червня 2023. 
23. Mitchell, Jennifer M.; Bogenschutz, Michael; Lilienstein, Alia; Harrison, Charlotte; Kleiman, Sarah; Parker-Guilbert, Kelly; Ot’alora G., Marcela; Garas, Wael та ін. (2021-06). MDMA-assisted therapy for severe PTSD: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Nature Medicine (англ.) 27 (6). с. 1025–1033. ISSN 1546-170X. doi:10.1038/s41591-021-01336-3. Процитовано 2 липня 2023.  рекомендується |displayauthors= (довідка)
24. Burns, Janet. FDA Designates MDMA As 'Breakthrough Therapy' For Post-Traumatic Stress. Forbes (англ.). Процитовано 11 червня 2023. 
25. Номер клінічного дослідження NCT04454684 для "An Open-Label, Multi-Site Phase 2 Study of the Safety and Feasibility of MDMA-Assisted Psychotherapy for Eating Disorders" на вебсайті ClinicalTrials.gov
26. Номер клінічного дослідження NCT02427568 для "A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 2 Pilot Study of MDMA-Assisted Psychotherapy for Anxiety Associated With a Life-Threatening Illnes" на вебсайті ClinicalTrials.gov
27. Номер клінічного дослідження NCT02008396 для "A Placebo-controlled, Randomized, Blinded, Dose Finding Phase 2 Pilot Safety Study of MDMA-assisted Therapy for Social Anxiety in Autistic Adults" на вебсайті ClinicalTrials.gov
28. Carhart-Harris RL, Roseman L, Bolstridge M, Demetriou L, Pannekoek JN, Wall MB, Tanner M, Kaelen M, McGonigle J, Murphy K, Leech R, Curran HV, Nutt DJ (October 2017). Psilocybin for treatment-resistant depression: fMRI-measured brain mechanisms. Scientific Reports 7 (1): 13187. Bibcode:2017NatSR...713187C. PMC 5640601. PMID 29030624. doi:10.1038/s41598-017-13282-7. 
29. Номер клінічного дослідження NCT05029466 для "The Efficacy and Tolerability of Psilocybin in Participants With Treatment-Resistant Depression: a Phase 2, Randomized Feasibility Study" на вебсайті ClinicalTrials.gov
30. Johnson MW, Garcia-Romeu A, Griffiths RR (January 2017). Long-term follow-up of psilocybin-facilitated smoking cessation. The American Journal of Drug and Alcohol Abuse 43 (1): 55–60. PMC 5641975. PMID 27441452. doi:10.3109/00952990.2016.1170135. 
31. Номер клінічного дослідження NCT01943994 для "Psilocybin-facilitated Smoking Cessation Treatment: A Pilot Study" на вебсайті ClinicalTrials.gov
32. Peck, Stephanie Knatz; Shao, Samantha; Gruen, Tessa; Yang, Kevin; Babakanian, Alexandra; Trim, Julie; Finn, Daphna M.; Kaye, Walter H. (24 липня 2023). Psilocybin therapy for females with anorexia nervosa: a phase 1, open-label feasibility study. Nature Medicine (англ.). с. 1–7. ISSN 1546-170X. doi:10.1038/s41591-023-02455-9. Процитовано 3 серпня 2023. 
33. Majić, Tomislav; Ehrlich, Stefan (24 липня 2023). Psilocybin for the treatment of anorexia nervosa. Nature Medicine (англ.). с. 1–2. ISSN 1546-170X. doi:10.1038/s41591-023-02458-6. Процитовано 3 серпня 2023. 
34. Griffiths RR, Johnson MW, Carducci MA, Umbricht A, Richards WA, Richards BD, Cosimano MP, Klinedinst MA (December 2016). Psilocybin produces substantial and sustained decreases in depression and anxiety in patients with life-threatening cancer: A randomized double-blind trial. Journal of Psychopharmacology 30 (12): 1181–1197. PMC 5367557. PMID 27909165. doi:10.1177/0269881116675513. 
35. Preskorn, Sheldon; Macaluso, Matthew; Mehra, Do Vishaal; Zammit, Gary; Moskal, Joseph R.; Burch, Ronald M.; Group, the GLYX-13 Clinical Study (March 2015). Randomized Proof of Concept Trial of GLYX-13, an N-Methyl-D-Aspartate Receptor Glycine Site Partial Agonist, in Major Depressive Disorder Nonresponsive to a Previous Antidepressant Agent. Journal of Psychiatric Practice (амер.) 21 (2): 140–149. PMID 25782764. doi:10.1097/01.pra.0000462606.17725.93. 
36. Номер клінічного дослідження NCT03781128 для "Safety and Efficacy of Lysergic Acid Diethylamide (LSD) as Treatment for Cluster Headache: a Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Phase II Study" на вебсайті ClinicalTrials.gov
37. Algernon to Investigate DMT Microdose for Stroke Treatment. Psychedelic Spotlight (амер.). 11 березня 2021. Процитовано 11 травня 2022. 
38. Stroke victims to be given psychedelic drug DMT in groundbreaking study. Metro (англ.). 4 лютого 2021. Процитовано 11 травня 2022. 
39. Szabó Í, Varga VÉ, Dvorácskó S, Farkas AE, Körmöczi T, Berkecz R, Kecskés S, Menyhárt Á, Frank R, Hantosi D, Cozzi NV, Frecska E, Tömböly C, Krizbai IA, Bari F, Farkas E (July 2021). N,N-Dimethyltryptamine attenuates spreading depolarization and restrains neurodegeneration by sigma-1 receptor activation in the ischemic rat brain. Neuropharmacology 192: 108612. PMID 34023338. doi:10.1016/j.neuropharm.2021.108612. 
40. Small Pharma Ltd (22 вересня 2022). A Double-blind, Randomised, Placebo-controlled Study of Intravenous Doses of SPL026 (DMT Fumarate), a Serotonergic Psychedelic, in Healthy Subjects (Part A) and Patients With Major Depressive Disorder (Part B). 
41. Small Pharma Ltd (21 вересня 2022). An Open-Label Study Investigating the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, Pharmacodynamics & Exploratory Efficacy of Intravenous SPL026 Drug Product (DMT Fumarate) Alone or in Combination With SSRIs in Patients With Major Depressive Disorder. 
42. Morales-Garcia, JA; Calleja-Conde, J; Lopez-Moreno, JA; Alonso-Gil, S; Sanz-SanCristobal, M; Riba, J; Perez-Castillo, A (28 вересня 2020). N,N-dimethyltryptamine compound found in the hallucinogenic tea ayahuasca, regulates adult neurogenesis in vitro and in vivo.. Translational Psychiatry 10 (1): 331. PMC 7522265. PMID 32989216. doi:10.1038/s41398-020-01011-0. 
43. Davis AK, So S, Lancelotta R, Barsuglia JP, Griffiths RR (4 березня 2019). 5-methoxy-N,N-dimethyltryptamine (5-MeO-DMT) used in a naturalistic group setting is associated with unintended improvements in depression and anxiety. The American Journal of Drug and Alcohol Abuse 45 (2): 161–169. PMC 6430661. PMID 30822141. doi:10.1080/00952990.2018.1545024. 
44. DemeRx and Atai get MHRA nod to start trial of ibogaine for opioid use disorder. Clinical Trials Arena (амер.). 10 березня 2021. Процитовано 11 травня 2022. 
45. Davis AK, Barsuglia JP, Windham-Herman AM, Lynch M, Polanco M (November 2017). Subjective effectiveness of ibogaine treatment for problematic opioid consumption: Short- and long-term outcomes and current psychological functioning. Journal of Psychedelic Studies 1 (2): 65–73. PMC 6157925. PMID 30272050. doi:10.1556/2054.01.2017.009. 
46. Ibogaine Use in Addiction Treatment: An Overview. INN (англ.). 23 лютого 2022. Процитовано 11 травня 2022.