www.wikidata.uk-ua.nina.az

Нірматрелвір PF 07321332 противірусний препарат розроблений компанією Pfizer перорально активний інгібітор протеази 3CLp

Нірматрелвір

PF-07321332 — противірусний препарат, розроблений компанією Pfizer, перорально активний інгібітор протеази 3CLpro. Це ковалентний інгібітор ферменту, що зв'язується безпосередньо з каталітично-активним залишком цистеїну (Cys145). Ліки «Паксловід» (Paxlovid), що складаються з комбінації PF-07321332 з ритонавіром, проходять фазу II/III клінічних випробувань як засіб від COVID-19. У цій комбінації ритонавір служить для уповільнення метаболізму ферментами цитохрому PF-07321332 для підтримки більш високих концентрацій основного препарату в кровотоку.

Нірматрелвір
Систематизована назва за IUPAC
(1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-cyano-2-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(2S)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide
Класифікація
ATC-код
PubChem 155903259
CAS 2628280-40-8
DrugBank
Хімічна структура
Формула C23H32F3N5O4 
Мол. маса
Фармакокінетика
Біодоступність
Метаболізм
Період напіввиведення
Екскреція
Реєстрація лікарського засобу в Україні

У листопаді 2021 року Pfizer оголосила про позитивні результати дослідження фази II/III, у тому числі про скорочення госпіталізацій або смертельних випадків на 89 % при призначенні «Паксловіда» протягом трьох днів після появи симптомів ковіда та на 85 %, якщо лікування починати протягом п'яти днів.

Розробка ред.

Протеази коронавірусу розрізають вірусний поліпротеїн у багатьох місцях, зазвичай після глутамінового залишку. Попередня робота на людських риновірусах з подібною особливістю показала, що глутамін з гнучким бічним радикалом може бути замінений ригідним піролідином. Дана лінія препаратів отримала подальший розвиток для застосування при інших захворюваннях, включаючи SARS.

Ефективність вибору протеази 3CL як цілі вперше була продемонстрована в реальних умовах, коли GC376 (проліки GC373) застосували для лікування раніше 100 % летального захворювання — інфекційного перитоніту кішок, викликаного коронавірусом FIPV. Препарат Pfizer є аналогом GC373, в якому альдегідний ковалентний акцептор цистеїну замінили нітрилом.

PF-07321332 був розроблений шляхом модифікації більш раннього клінічного кандидата PF-07304814. PF-07304814 також є ковалентним інгібітором, але має як активну групу гідроксиметилкетон і використовується у вигляді проліки-фосфату. PF-07304814 необхідно вводити внутрішньовенно, що обмежує його застосування умовами лікарняного закладу. PF-07321332 — препарат, що підходить для перорального застосування — отримали шляхом поетапної модифікації трипептидного[en] миметика[en]. Ключові зміни включають зменшення числа донорів водневих зв'язків і числа зв'язків, що обертаються, за рахунок введення жорсткої біциклічної неканонічної амінокислоти, яка імітує залишок лейцину, виявлений в більш ранніх інгібіторах. Цей залишок раніше використовувався у синтезі боцепревіру.

Тривимірна структура молекули протеази 3CLpro з інгібітором PF-07321332 (). Білковий скелет протеази з інгібітором показано у вигляді стрижнів. Каталітичні амінокислоти (Гістидін 41 і Цистеїн 145) — у вигляді жовтих стрижнів.

Див. також ред.

Джерела ред.

  1. (англ.). Pfizer. 5 листопада 2021. Архів оригіналу за 16 листопада 2021. Процитовано 16 листопада 2021. 
  2. ↑ Philippidis, Alex (18 травня 2020). . GEN - Genetic Engineering and Biotechnology News (амер.). Архів оригіналу за 5 листопада 2021. Процитовано 5 листопада 2021. 
  3. Koen Vandyck, Jerome Deval. Considerations for the discovery and development of 3-chymotrypsin-like cysteine protease inhibitors targeting SARS-CoV-2 infection // Current Opinion in Virology. — 2021. — Т. 49 (1 серпня). — С. 36–40. — ISSN 1879-6257. — DOI:10.1016/j.coviro.2021.04.006.
  4. Yavuz S, Komsuoğlu Çelikyurt FI. Antiviral treatment of COVID-19: An update // Turkish Journal of Medical Sciences. — 2021. — 28 жовтня.
  5. Bilal Ahmad, Maria Batool, Qurat ul Ain, Moon Suk Kim, Sangdun Choi. Exploring the Binding Mechanism of PF-07321332 SARS-CoV-2 Protease Inhibitor through Molecular Dynamics and Binding Free Energy Simulations // International Journal of Molecular Sciences. — 2021. — Т. 22, вип. 17 (24 серпня). — С. 9124. — ISSN 1422-0067. — DOI:10.3390/ijms22179124. з джерела 6 жовтня 2021. Процитовано 6 листопада 2021.
  6. . www.clinicaltrialsarena.com (en-GB). Архів оригіналу за 5 листопада 2021. Процитовано 5 листопада 2021. 
  7. Pfizer is testing a pill that, if successful, could become first-ever…. archive.ph. 27 квітня 2021. Архів оригіналу за 27 квітня 2021. Процитовано 5 листопада 2021. 
  8. . Архів оригіналу за 5 листопада 2021. Процитовано 6 листопада 2021. 
  9. ↑ . 5 листопада 2021. Архів оригіналу за 7 листопада 2021. Процитовано 7 листопада 2021. 
  10. Peter S. Dragovich, Thomas J. Prins, Ru Zhou, Stephen E. Webber, Joseph T. Marakovits. Structure-Based Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Irreversible Human Rhinovirus 3C Protease Inhibitors. 4. Incorporation of P1 Lactam Moieties as l-Glutamine Replacements // Journal of Medicinal Chemistry. — 1999. — Т. 42, вип. 7 (1 квітня). — С. 1213–1224. — ISSN 0022-2623. — DOI:10.1021/jm9805384.
  11. Thanigaimalai Pillaiyar, Manoj Manickam, Vigneshwaran Namasivayam, Yoshio Hayashi, Sang-Hun Jung. An Overview of Severe Acute Respiratory Syndrome–Coronavirus (SARS-CoV) 3CL Protease Inhibitors: Peptidomimetics and Small Molecule Chemotherapy // Journal of Medicinal Chemistry. — 2016. — Т. 59, вип. 14 (28 липня). — С. 6595–6628. — ISSN 0022-2623. — DOI:10.1021/acs.jmedchem.5b01461.
  12. Niels C Pedersen, Yunjeong Kim, Hongwei Liu, Anushka C Galasiti Kankanamalage, Chrissy Eckstrand. Efficacy of a 3C-like protease inhibitor in treating various forms of acquired feline infectious peritonitis // Journal of Feline Medicine and Surgery. — 2018. — Vol. 20, iss. 4 (1 April). — P. 378–392. — ISSN 1098-612X. — DOI:10.1177/1098612X17729626.
  13. . Архів оригіналу за 5 листопада 2021. Процитовано 6 листопада 2021. 
  14. Pfizer. A PHASE 1B, 2-PART, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED, SPONSOR-OPEN STUDY, TO EVALUATE THE SAFETY, TOLERABILITY AND PHARMACOKINETICS OF SINGLE ASCENDING (24-HOUR, PART 1) AND MULTIPLE ASCENDING (120-HOUR, PART 2) INTRAVENOUS INFUSIONS OF PF-07304814 IN HOSPITALIZED PARTICIPANTS WITH COVID-19. — clinicaltrials.gov, 2021. — № NCT04535167 (23 червня). з джерела 5 листопада 2021. Процитовано 6 листопада 2021.
  15. Britton Boras, Rhys M. Jones, Brandon J. Anson, Dan Arenson, Lisa Aschenbrenner. Discovery of a Novel Inhibitor of Coronavirus 3CL Protease for the Potential Treatment of COVID-19. — 2021. — 12 February. — P. 2020.09.12.293498. — DOI:10.1101/2020.09.12.293498. з джерела 5 листопада 2021. Процитовано 6 листопада 2021.
  16. ↑ Dafydd R. Owen, Charlotte M. N. Allerton, Annaliesa S. Anderson, Lisa Aschenbrenner, Melissa Avery. An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19 // Science. — Т. 0, вип. 0. — С. eabl4784. — DOI:10.1126/science.abl4784. з джерела 5 листопада 2021. Процитовано 6 листопада 2021.
  17. Tao Li, Jack Liang, Alexandre Ambrogelly, Tim Brennan, Guy Gloor. Efficient, Chemoenzymatic Process for Manufacture of the Boceprevir Bicyclic [3.1.0Proline Intermediate Based on Amine Oxidase-Catalyzed Desymmetrization] // Journal of the American Chemical Society. — 2012. — Т. 134, вип. 14 (11 квітня). — С. 6467–6472. — ISSN 0002-7863. — DOI:10.1021/ja3010495.
  18. 7SI9 [ 7 листопада 2021 у Wayback Machine.]
  19. 7VH8 [ 7 листопада 2021 у Wayback Machine.]
Вікіпедія, Українська, Україна, книга, книги, бібліотека, стаття, читати, завантажити, безкоштовно, безкоштовно завантажити, mp3, відео, mp4, 3gp, jpg, jpeg, gif, png, малюнок, музика, пісня, фільм, книга, гра, ігри
Дата публікації:
PF 07321332 protivirusnij preparat rozroblenij kompaniyeyu Pfizer peroralno aktivnij ingibitor proteazi 3CLpro Ce kovalentnij ingibitor fermentu sho zv yazuyetsya bezposeredno z katalitichno aktivnim zalishkom cisteyinu Cys145 Liki Pakslovid Paxlovid 1 2 sho skladayutsya z kombinaciyi PF 07321332 z ritonavirom prohodyat fazu II III klinichnih viprobuvan yak zasib vid COVID 19 3 4 5 6 7 U cij kombinaciyi ritonavir sluzhit dlya upovilnennya metabolizmu fermentami citohromu PF 07321332 dlya pidtrimki bilsh visokih koncentracij osnovnogo preparatu v krovotoku 8 NirmatrelvirSistematizovana nazva za IUPAC 1R 2S 5S N 1S 1 cyano 2 3S 2 oxopyrrolidin 3 yl ethyl 3 2S 3 3 dimethyl 2 2 2 2 trifluoroacetyl amino butanoyl 6 6 dimethyl 3 azabicyclo 3 1 0 hexane 2 carboxamideKlasifikaciyaATC kodPubChem 155903259CAS 2628280 40 8DrugBankHimichna strukturaFormula C23H32F3N5O4 Mol masaFarmakokinetikaBiodostupnistMetabolizmPeriod napivvivedennyaEkskreciyaReyestraciya likarskogo zasobu v UkrayiniU listopadi 2021 roku Pfizer ogolosila pro pozitivni rezultati doslidzhennya fazi II III u tomu chisli pro skorochennya gospitalizacij abo smertelnih vipadkiv na 89 9 pri priznachenni Pakslovida protyagom troh dniv pislya poyavi simptomiv kovida ta na 85 yaksho likuvannya pochinati protyagom p yati dniv 9 2 Rozrobka red Proteazi koronavirusu rozrizayut virusnij poliproteyin u bagatoh miscyah zazvichaj pislya glutaminovogo zalishku Poperednya robota na lyudskih rinovirusah z podibnoyu osoblivistyu pokazala sho glutamin z gnuchkim bichnim radikalom mozhe buti zaminenij rigidnim pirolidinom 10 Dana liniya preparativ otrimala podalshij rozvitok dlya zastosuvannya pri inshih zahvoryuvannyah vklyuchayuchi SARS 11 Efektivnist viboru proteazi 3CL yak cili vpershe bula prodemonstrovana v realnih umovah koli GC376 proliki GC373 zastosuvali dlya likuvannya ranishe 100 letalnogo zahvoryuvannya infekcijnogo peritonitu kishok viklikanogo koronavirusom FIPV 12 Preparat Pfizer ye analogom GC373 v yakomu aldegidnij kovalentnij akceptor cisteyinu zaminili nitrilom 13 PF 07321332 buv rozroblenij shlyahom modifikaciyi bilsh rannogo klinichnogo kandidata PF 07304814 14 15 PF 07304814 takozh ye kovalentnim ingibitorom ale maye yak aktivnu grupu gidroksimetilketon i vikoristovuyetsya u viglyadi proliki fosfatu PF 07304814 neobhidno vvoditi vnutrishnovenno sho obmezhuye jogo zastosuvannya umovami likarnyanogo zakladu PF 07321332 preparat sho pidhodit dlya peroralnogo zastosuvannya otrimali shlyahom poetapnoyi modifikaciyi tripeptidnogo en mimetika en 16 Klyuchovi zmini vklyuchayut zmenshennya chisla donoriv vodnevih zv yazkiv i chisla zv yazkiv sho obertayutsya za rahunok vvedennya zhorstkoyi biciklichnoyi nekanonichnoyi aminokisloti yaka imituye zalishok lejcinu viyavlenij v bilsh rannih ingibitorah 16 Cej zalishok ranishe vikoristovuvavsya u sintezi bocepreviru 17 nbsp Trivimirna struktura molekuli proteazi 3CLpro z ingibitorom PF 07321332 18 19 Bilkovij skelet proteazi z ingibitorom pokazano u viglyadi strizhniv Katalitichni aminokisloti Gistidin 41 i Cisteyin 145 u viglyadi zhovtih strizhniv Div takozh red Molnupiravir Ensitrelvir REGN COV2Dzherela red Pfizer s Novel COVID 19 Oral Antiviral Treatment Candidate Reduced Risk of Hospitalization or Death by 89 in Interim Analysis of Phase 2 3 EPIC HR Study angl Pfizer 5 listopada 2021 Arhiv originalu za 16 listopada 2021 Procitovano 16 listopada 2021 a b Philippidis Alex 18 travnya 2020 Pfizer PAXLOVID PF 07321332 GEN Genetic Engineering and Biotechnology News amer Arhiv originalu za 5 listopada 2021 Procitovano 5 listopada 2021 Koen Vandyck Jerome Deval Considerations for the discovery and development of 3 chymotrypsin like cysteine protease inhibitors targeting SARS CoV 2 infection Current Opinion in Virology 2021 T 49 1 serpnya S 36 40 ISSN 1879 6257 DOI 10 1016 j coviro 2021 04 006 Yavuz S Komsuoglu Celikyurt FI Antiviral treatment of COVID 19 An update Turkish Journal of Medical Sciences 2021 28 zhovtnya Bilal Ahmad Maria Batool Qurat ul Ain Moon Suk Kim Sangdun Choi Exploring the Binding Mechanism of PF 07321332 SARS CoV 2 Protease Inhibitor through Molecular Dynamics and Binding Free Energy Simulations International Journal of Molecular Sciences 2021 T 22 vip 17 24 serpnya S 9124 ISSN 1422 0067 DOI 10 3390 ijms22179124 Arhivovano z dzherela 6 zhovtnya 2021 Procitovano 6 listopada 2021 Pfizer begins dosing in Phase II III trial of antiviral drug for Covid 19 www clinicaltrialsarena com en GB Arhiv originalu za 5 listopada 2021 Procitovano 5 listopada 2021 Pfizer is testing a pill that if successful could become first ever archive ph 27 kvitnya 2021 Arhiv originalu za 27 kvitnya 2021 Procitovano 5 listopada 2021 What is Australia s potential new COVID treatment Arhiv originalu za 5 listopada 2021 Procitovano 6 listopada 2021 a b U Pfizer zayavili sho yihnya nova pigulka na 89 znizhuye rizik gospitalizaciyi ta smerti cherez COVID 19 5 listopada 2021 Arhiv originalu za 7 listopada 2021 Procitovano 7 listopada 2021 Peter S Dragovich Thomas J Prins Ru Zhou Stephen E Webber Joseph T Marakovits Structure Based Design Synthesis and Biological Evaluation of Irreversible Human Rhinovirus 3C Protease Inhibitors 4 Incorporation of P1 Lactam Moieties as l Glutamine Replacements Journal of Medicinal Chemistry 1999 T 42 vip 7 1 kvitnya S 1213 1224 ISSN 0022 2623 DOI 10 1021 jm9805384 Thanigaimalai Pillaiyar Manoj Manickam Vigneshwaran Namasivayam Yoshio Hayashi Sang Hun Jung An Overview of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus SARS CoV 3CL Protease Inhibitors Peptidomimetics and Small Molecule Chemotherapy Journal of Medicinal Chemistry 2016 T 59 vip 14 28 lipnya S 6595 6628 ISSN 0022 2623 DOI 10 1021 acs jmedchem 5b01461 Niels C Pedersen Yunjeong Kim Hongwei Liu Anushka C Galasiti Kankanamalage Chrissy Eckstrand Efficacy of a 3C like protease inhibitor in treating various forms of acquired feline infectious peritonitis Journal of Feline Medicine and Surgery 2018 Vol 20 iss 4 1 April P 378 392 ISSN 1098 612X DOI 10 1177 1098612X17729626 Pfizer unveils its oral SARS CoV 2 inhibitor Arhiv originalu za 5 listopada 2021 Procitovano 6 listopada 2021 Pfizer A PHASE 1B 2 PART DOUBLE BLIND PLACEBO CONTROLLED SPONSOR OPEN STUDY TO EVALUATE THE SAFETY TOLERABILITY AND PHARMACOKINETICS OF SINGLE ASCENDING 24 HOUR PART 1 AND MULTIPLE ASCENDING 120 HOUR PART 2 INTRAVENOUS INFUSIONS OF PF 07304814 IN HOSPITALIZED PARTICIPANTS WITH COVID 19 clinicaltrials gov 2021 NCT04535167 23 chervnya Arhivovano z dzherela 5 listopada 2021 Procitovano 6 listopada 2021 Britton Boras Rhys M Jones Brandon J Anson Dan Arenson Lisa Aschenbrenner Discovery of a Novel Inhibitor of Coronavirus 3CL Protease for the Potential Treatment of COVID 19 2021 12 February P 2020 09 12 293498 DOI 10 1101 2020 09 12 293498 Arhivovano z dzherela 5 listopada 2021 Procitovano 6 listopada 2021 a b Dafydd R Owen Charlotte M N Allerton Annaliesa S Anderson Lisa Aschenbrenner Melissa Avery An oral SARS CoV 2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID 19 Science T 0 vip 0 S eabl4784 DOI 10 1126 science abl4784 Arhivovano z dzherela 5 listopada 2021 Procitovano 6 listopada 2021 Tao Li Jack Liang Alexandre Ambrogelly Tim Brennan Guy Gloor Efficient Chemoenzymatic Process for Manufacture of the Boceprevir Bicyclic 3 1 0Proline Intermediate Based on Amine Oxidase Catalyzed Desymmetrization Journal of the American Chemical Society 2012 T 134 vip 14 11 kvitnya S 6467 6472 ISSN 0002 7863 DOI 10 1021 ja3010495 7SI9 Arhivovano 7 listopada 2021 u Wayback Machine 7VH8 Arhivovano 7 listopada 2021 u Wayback Machine Otrimano z https uk wikipedia org w index php title Nirmatrelvir amp oldid 40792710