Парамутація

Парамута́ція (англ. paramutation) — взаємодія двох алелів одного локусу, за якого один алель спричинює успадковані зміни в іншому алелі. Ці зміни можуть полягати в зміні патерну метилювання ДНК або модифікації гістонів. Алель, що індукує ці зміни, називають парамутагенним, а той алель, який епігенетично змінюється, називають парамутабельним. Парамутабельний алель може мати змінені рівні експресії, які можуть зберігатися в потомства, що успадкувало цей алель, навіть за відсутності парамутагенного алеля. Парамутації можуть мати місце, наприклад, у генетично ідентичних рослин, що демонструють абсолютно різні фенотипи.

Хоча явище парамутації вивчено переважно на кукурудзі, парамутації описано і в інших організмів, зокрема в таких тварин, як плодова мушка Drosophila melanogaster і миша. Попри поширеність, приклади парамутацій нечисленні, і їх механізми не до кінця зрозумілі.

Історія вивчення

Явище, яке можна назвати парамутацією, вперше описали 1915 року Вільям Бетсон і Керолайн Пелью^[en]. Вони описали «карликовий» (англ. rogue) горох, який передавав свою «карликовість» потомству. Однак перший формальний опис парамутації 1950 року виконав для рослин кукурудзи Р. А. Брінк^[en] із Вісконсинського університету в Медісоні. Він зауважив, що особливі слабко експресовані алелі локусу red1 (r1) у кукурудзи, який кодує транскрипційний фактор, який надає червоного кольору зернам кукурудзи, можуть викликати успадковані зміни в сильно експресованих алелях, які перетворюють їх на слабко експресовані. Слабкий рівень експресії зберігається під час передавання цих алелів потомству, і вони можуть, у свою чергу, знижувати рівень експресії інших алелів (це явище отримало назву вторинної парамутації). Брінк показав, що вплив парамутагенного алеля може передаватися декільком наступним поколінням.

Опис

Парамутация kit у мишей

Алелі, які можуть викликати успадковані зміни в інших алелях, називають парамутагенними, а мінливі алелі називають парамутабельними. Алелі, які не беруть участі в цих взаємодіях, називають нейтральними. Коли парамутагенний і парамутабельний алелі є в одного і того ж організму, парамутабельний алель перетворюється на парамутагенний і зберігає свою парамутагенність у декількох поколіннях. За описаної трансформації не відбувається ніяких змін у ДНК, однак парамутагенні та парамутабельні алелі розрізняються за епігенетичними ознаками (зокрема за метилюванням ДНК). Як правило, парамутабельний алель активно транскрибується, а парамутагенний алель транскрибується мало або не транскрибується зовсім. Першим описаним і найвивченішим прикладом парамутації є локус r1 кукурудзи. Ген, розташований у цьому локусі, коли транскрибується, дає початок транскрипційному фактору, який стимулює утворення антоціану, внаслідок чого зерна набувають пурпурового забарвлення. Один алель цього локусу, що позначається B', може викликати метилювання іншого алеля, B-I. Метилювання знижує транскрипцію і, відповідно, рівень синтезу антоціану. Ці алелі не відрізняються за послідовностями ДНК, проте розрізняються за ступенем метилювання ДНК. Як і у випадку інших парамутацій, перетворення алелю B-I на алель B' стабільне і успадковуване. Інші схожі приклади парамутацій спостерігаються у випадку деяких інших локусів кукурудзи, а також у модельної рослини Arabidopsis thaliana і трансгенних петуній. Парамутації також описано в Drosophila melanogaster, черв'яка Caenorhabditis elegans і миші.

Як приклад парамутацій можна розглянути парамутацію Kit у мишей. Ген Kit кодує тирозинкіназний рецептор^[en], який бере участь у таких процесах розвитку, як гемопоез, диференціація клітин зародкової лінії і меланогенез. Гомозиготна делеція Kit летальна, а гетерозиготні миші мають білий хвіст. Білий хвіст гетерозиготних батьків зберігається в їхніх нащадків, що мають генотип дикого типу (Kit^+/+). Показано, що в цьому випадку парамутацію обумовлює РНК: ін'єкція в запліднене яйце з генотипом дикого типу РНК зі сперми білохвостої гомозиготи або РНК, утвореної з транскрипту Kit, призводить до розвитку білохвостого фенотипу.

Механізм

Хоча специфічні механізми здійснення парамутацій у різних організмів відрізняються, в їх основі лежать епігенетичні модифікації і РНК-сайленсинг.

У разі локусу r1 для парамутагенного алеля B' характерне ДНК-метилювання ділянки тандемних повторів поряд з кодувальною ділянкою, і коли парамутабельний алель B-I стає парамутагенним, він теж набуває характерного патерну ДНК-метилювання. Для успішного перенесення ДНК-метилювання необхідний ряд генів, що кодують РНК-залежні РНК-полімерази та інші білки шляху РНК-сайленсингу, підтверджуючи тим самим, що парамутація здійснюється за допомогою ендогенного РНК-сайленсингу^[en]. Ця гіпотеза підтверджується наявністю транскрипції малих інтерферуючих РНК з ділянки тандемних повторів. У таких тварин, як D. melanogaster, парамутации можуть бути опосередковані ріРНК. Також було показано, що в деяких випадках крім ДНК-метилювання для здійснення парамутацій необхідні модифікації гістонів метильованої ДНК, тому для парамутацій можуть бути необхідними гістон-модифікувальні білки. Висловлено припущення, що модифікації гістонів можуть бути необхідними для підтримки парамутацій. Однак варто зазначити, що за допомогою концепції РНК-сайленсингу неможливо пояснити всі властивості парамутацій, тому в парамутаціях можуть бути задіяні й інші механізми.

Застосування

Існує припущення, що в окремій популяції відносно небагато генів демонструють парамутації з огляду на те, що висока пенетрантність парамутагенних алелів може призвести до закріплення або парамутагенного, або парамутабельного алелів. Утім, парамутації можуть зберігатися в локусах з низькою пенетрантністю парамутагенного алеля. Це необхідно враховувати селекціонерам рослин.

Оскільки парамутації та явища, подібні до них, описано в таких тварин, як дрозофіла та миша, передбачається, що парамутації можуть сприяти розвитку спадкових захворювань людини з неменделівським успадкуванням.

Примітки

1. Chandler, Vicki L. (2007-02). Paramutation: From Maize to Mice. Cell (англ.) 128 (4). с. 641–645. doi:10.1016/j.cell.2007.02.007. Процитовано 23 грудня 2022. 
2. Haring, Max; Bader, Rechien; Louwers, Marieke; Schwabe, Anne; van Driel, Roel; Stam, Maike (2010-08). The role of DNA methylation, nucleosome occupancy and histone modifications in paramutation: Paramutation and chromatin structure. The Plant Journal (англ.) 63 (3). с. 366–378. doi:10.1111/j.1365-313X.2010.04245.x. Процитовано 23 грудня 2022. 
3. Springer, Nathan M.; McGinnis, Karen M. (2015-08). Paramutation in evolution, population genetics and breeding. Seminars in Cell & Developmental Biology (англ.) 44. с. 33–38. doi:10.1016/j.semcdb.2015.08.010. Процитовано 23 грудня 2022. 
4. de Vanssay, Augustin; Bougé, Anne-Laure; Boivin, Antoine; Hermant, Catherine; Teysset, Laure; Delmarre, Valérie; Antoniewski, Christophe; Ronsseray, Stéphane (2012-10). Paramutation in Drosophila linked to emergence of a piRNA-producing locus. Nature (англ.) 490 (7418). с. 112–115. ISSN 0028-0836. doi:10.1038/nature11416. Процитовано 23 грудня 2022. 
5. Stam, Maike; Scheid, Ortrun Mittelsten (2005-06). Paramutation: an encounter leaving a lasting impression. Trends in Plant Science (англ.) 10 (6). с. 283–290. doi:10.1016/j.tplants.2005.04.009. Процитовано 23 грудня 2022. 
6. Zheng, Zhimin; Yu, Hasi; Miki, Daisuke; Jin, Dan; Zhang, Qingzhu; Ren, Zhonghai; Gong, Zhizhong; Zhang, Heng та ін. (2015-05). Involvement of Multiple Gene-Silencing Pathways in a Paramutation-like Phenomenon in Arabidopsis. Cell Reports (англ.) 11 (8). с. 1160–1167. PMC PMC4484736. PMID 25981044. doi:10.1016/j.celrep.2015.04.034. Процитовано 23 грудня 2022.  рекомендується |displayauthors= (довідка)
7. Arteaga-Vazquez, Mario Alberto; Chandler, Vicki Lynn (2010-04). Paramutation in maize: RNA mediated trans-generational gene silencing. Current Opinion in Genetics & Development (англ.) 20 (2). с. 156–163. PMC PMC2859986. PMID 20153628. doi:10.1016/j.gde.2010.01.008. Процитовано 23 грудня 2022. 
8. Meyer, Peter; Heidmann, Iris; Niedenhof, Ingrid (1993-07). Differences in DNA-methylation are associated with a paramutation phenomenon in transgenic petunia. The Plant Journal (англ.) 4 (1). с. 89–100. ISSN 0960-7412. doi:10.1046/j.1365-313X.1993.04010089.x. Процитовано 23 грудня 2022. 
9. Sapetschnig, Alexandra; Sarkies, Peter; Lehrbach, Nicolas J.; Miska, Eric A. (26 березня 2015). Tertiary siRNAs Mediate Paramutation in C. elegans. У Lau, Nelson C. PLOS Genetics (англ.) 11 (3). с. e1005078. ISSN 1553-7404. PMC PMC4374809. PMID 25811365. doi:10.1371/journal.pgen.1005078. Процитовано 23 грудня 2022. 
10. Liebers, Reinhard; Rassoulzadegan, Minoo; Lyko, Frank (17 квітня 2014). Epigenetic Regulation by Heritable RNA. У Whitelaw, Emma. PLoS Genetics (англ.) 10 (4). с. e1004296. ISSN 1553-7404. PMC PMC3990477. PMID 24743450. doi:10.1371/journal.pgen.1004296. Процитовано 23 грудня 2022. 
11. Belele, Christiane L.; Sidorenko, Lyudmila; Stam, Maike; Bader, Rechien; Arteaga-Vazquez, Mario A.; Chandler, Vicki L. (17 жовтня 2013). Specific Tandem Repeats Are Sufficient for Paramutation-Induced Trans-Generational Silencing. У Springer, Nathan M. PLoS Genetics (англ.) 9 (10). с. e1003773. ISSN 1553-7404. PMC PMC3798267. PMID 24146624. doi:10.1371/journal.pgen.1003773. Процитовано 23 грудня 2022. 
12. Rassoulzadegan, Minoo; Cuzin, François (2015-08). From paramutation to human disease: RNA-mediated heredity. Seminars in Cell & Developmental Biology (англ.) 44. с. 47–50. doi:10.1016/j.semcdb.2015.08.007. Процитовано 23 грудня 2022.