www.wikidata.uk-ua.nina.az

Метилювання ДНК модифікація молекули ДНК без зміни її нуклеотидної послідовності Основний механізм епігенетики полягає в

Метилювання ДНК

Метилювання ДНК — модифікація молекули ДНК без зміни її нуклеотидної послідовності. Основний механізм епігенетики. Метилювання ДНК полягає в приєднанні метильної групи до позицій C-5 або N-4 цитозину або позиції N-6 аденіну.

Ілюстрація молекули ДНК з метильованими цитозинами в центрі.

Загалом метилювання впливає на рівень транскрипції, і тому є частиною регулювання експресії генів. Інформація про метилювання може наслідуватися із поділом клітини, і таким чином може розглядатися як частина епігенетичного коду, епігенетичної складової геному.

Метилювання ДНК зустрічається у всіх основних групах живих організмів, але рівень зазвичай більш високий у еукаріотів. У людини метильовано близько 1% ДНК геному. У соматичних клітинах дорослого організму метилювання ДНК зазвичай відбувається в CpG-динуклеотидах, метилювання цитозину в складі інших послідовностей зустрічається в ембріональних стовбурових клітинах.

У рослин метилювання цитозину відбувається як симетрично по обох ланцюжках (у складі послідовностей CpG або CpNpG), так і асиметрично лише на одному з двох ланцюжків (у складі CpNpNp, де N позначає будь-який нуклеотид).

У бактерій може відбуватися метилювання як цитозину, так і аденіну, і є частиною захисту від вірусів і деяких інших паразитів та, можливо, частиною механізму регуляції різних клітинних процесів, зокрема клітинного циклу.

Метилювання ДНК у тварин Редагувати

Метилювання ДНК хребетних тварин зазвичай відбувається на ділянках CpG (цитозин-фосфат-гуанін, тобто, де в нуклеотидній послідовності за цитозином безпосередньо слідує гуанін). Метилювання призводить до перетворення цитозину на 5-метилцитозин. Утворення Me-CpG каталізується ферментом ДНК-метилтрансферазою.

Рівень метилювання хребетних (крім ембріональної стадії) зазвичай дуже високий, близько 60-70% всіх CpG-динуклеотидів у ссавців метиловані. Неметильовані CpG-динуклеотиди згруповані в т. н. «CpG-острівці», які присутні в 5'-регуляторних областях багатьох генів. Метилювання цих острівців має значний ефект на експресію генів.

Різні захворювання, наприклад, рак, супроводжуються аномальним гіпометилюванням ДНК и гіперметилюванням CpG-острівців в промоторних областях проапоптичних генів (супресорів онкогенів), що приводить до стійкої репресії транскрипції. Репресія транскрипції в цьому випадку опосередкована білками, які здатні зв'язуватися з метилованими CpG-динуклеотидами. Ці білки, котрі називаються метилцитозин-зв'язуючими білками, привертають гістонову деацетилазу (HDAC) й інші фактори, що беруть участь в ремоделюванні хроматину. Комплекс, що сформувався, може модифікувати гістони, формуючи конденсовану транскріпційно неактивну структуру гетерохроматину. Вплив метилювання ДНК на структуру хроматину має велике значення для розвитку і функціонування живого організму. Зокрема, відсутність метилцитозин-зв'язуючого білка 2 (MeCP2) внаслідок, наприклад, мутації у відповідному гені, призводить до розвитку синдрому Ретта у людини; інактивация метилцитозин-зв'язуючого доменного білка 2 (Methyl-CpG binding domain protein 2 — MBD2), який бере участь в репресії транскрипції гиперметилованих генів, відмічена при онкологічних захворюваннях.

Метилювання ДНК у людини Редагувати

Структура нуклеосоми: ДНК, пов'язана з гістоновими білками, формує хроматин.

У людини за процес метилювання ДНК відповідають три ферменти — ДНК-метилтрансферази 1, 3a і 3b (DNMT1, DNMT3a, DNMT3b), відповідно. Передбачається, що DNMT3a і DNMT3b — це метилтрансферази de novo, які здійснюють формування картини метилювання ДНК на ранніх стадіях розвитку. DNMT1 є, імовірно, метилтрансферазою, яка підтримує метилювання ДНК на пізніших стадіях розвитку організму і відповідає за приєднання метильной групи на комплементарному ланцюжку при реплікації ДНК дочірньої клітини. Білок DNMT3L гомологічний іншим DNMT-білкам, але не має каталітичної активності. Натомість DNMT3L підтримує de novo-метилтрансферази, сприяючи зв'язуванню цих ферментів з ДНК і стимулюючи їхню активність.

Важливим етапом в розвитку злоякісних новоутворень є інактивація генів-супресорів пухлинного росту. У разі якщо інактивація була зумовлена метилюванням промоторної області гену, проводилися експерименти з відновлення експресії шляхом інгібування DNMT. 5-аза-2-дезоксицитидин (децитабін[en]) є нуклеозидним аналогом, що інгібує DNMT-метилтрансферазу. Механізм дії препарату заснований на ковалентному зв'язуванні ферменту в комплексі з ДНК, що унеможливлює виконання ферментом своєї функції і призводить до деградації метилтрансферази. Проте для того, щоб децитабін був активний, він повинен вбудуватися в геном клітини, але це, своєю чергою, може викликати мутації в дочірніх клітинах, якщо клітина не гине і продовжує поділ. До того ж децитабін токсичний для кісткового мозку, що звужує область його терапевтичного застосування. Ці обмеження привели до інтенсивного пошуку методів терапевтичного впливу, заснованих на використанні антисенсових РНК, які протидіють DNMT за допомогою деградації її мРНК і, отже, блокують трансляцію. Проте, як і раніше, залишається відкритим питання про те, чи є інгібування функції DNMT1 достатньою умовою для збільшення експресії генів-супресорів, негативна регуляція транскрипції яких здійснюється метилюванням ДНК.

Метилювання ДНК у рослин Редагувати

Останнім часом відбувся значний прорив в розумінні процесу метилювання ДНК у рослин, особливо у Arabidopsis thaliana. Основними ДНК-метилтрансферазами у A. thaliana є Met1, Cmt3 і Drm2, які на рівні амінокислотної послідовності подібні до вищеописаних ДНК-метилтранфераз тварин. Drm2, ймовірно, бере участь як в метилюванні ДНК de novo, так і в підтримці метилювання на пізніших стадіях розвитку. Cmt3 і Met1, головним чином, виконують функцію підтримки метилювання ДНК. У рослин є й інші ДНК-метилтрансферази, але їхня функція поки не з'ясована. Вважається, що специфічність метилтрансфераз в процесі метилювання ДНК модулюється за допомогою РНК. Специфічні РНК-транскрипти транскрибуються з певних ділянок матриці — геномної ДНК. Ці РНК-транскрипти можуть формувати молекули двохланцюжкової РНК. Двохланцюжкові РНК, за допомогою регуляторних сигнальних шляхів, зв'язаних або з малими інтерферуючими РНК (siRNA), або з мікроРНК (miRNA), визначають локалізацію ДНК-метилтрансфераз на ділянках специфічних нуклеотидних послідовностей в геномі.

Метилювання ДНК у бактерій Редагувати

Метилювання аденіну або цитозину — частина системи рестрикції-модифікації багатьох бактерій. Бактеріальна ДНК метильована періодично протягом всього геному. Метилтрансферази бактерій визнають специфічні послідовності ДНК і метилюють одну з основ в межах або біля цієї послідовності. Чужорідні молекули ДНК (які не мають такої ж самої картини метиляції), які вводяться в клітину паразитами, знищується специфічними до послідовності ДНК рестриктазами. ДНК бактеріального геному метилована, і тому не визнається цими рестриктазами. Таким чином, метилювання ДНК бере участь у системі, що нагадує примітивну імунну систему, дозволяючи бактеріям захищатися від інфекцій бактеріофагів.

Певні метилтрансферази, проте, зокрема ДНК-цитозин-метилтрансфераза (Dcm), яка метилює C-5 позицію цитозину в послідовностях CC(A/T)GG, ДНК-аденін-метилаза (Dam), яка метилює позицію N-6 аденіну в послідовностях GATC і метилаза, залежна від клітинного циклу (CCRM), яка метилює позицію N-6 аденіну в послідовностях GAnTC, не мають відповідних ним рестриктаз, тобто рестриктаз, які могли би зв'затися з ділянками, що вони метилюють. Ці метилази беруть участь в регуляції клітинних процесів, зокрема процесах регуляції вірулентності та клітинного циклу.

Посилання Редагувати

  1. ↑ David A. Low, Nathan J. Weyand, and Michael J. Mahan (2001). . Infection and Immunity 69 (12): 7197–7204. Архів оригіналу за 14 серпня 2007. Процитовано 4 листопада 2007. 
  2. Dodge, Jonathan E.; Bernard H. Ramsahoyeb, Z. Galen Woa, Masaki Okanoa, En Li (May 2002). . Science Direct. Архів оригіналу за 15 лютого 2019. Процитовано 4 листопада 2007. 
  3. Haines, Thomas R.; Rodenhiser, David I.; Ainsworth, Peter J. (Dec 2001). . Science Direct. Архів оригіналу за 15 лютого 2019. Процитовано 4 листопада 2007. 
  4. ↑ Ann Reisenauer, Lyn Sue Kahng, Susan McCollum, and Lucy Shapiro (1999). Bacterial DNA Methylation: a Cell Cycle Regulator?. Journal of Bacteriology 181 (17): 5135–5139. 
  5. Elias Daura-Oller, Maria Cabre, Miguel A Montero, Jose L Paternain, and Antoni Romeu (2009) "Specific gene hypomethylation and cancer: New insights into coding region feature trends". Bioinformation. 2009; 3(8): 340–343. PubMed
  6. Cao, Xiaofeng; Jacobsen, Steven E. (2003 Jul). . PNAS. Архів оригіналу за 1 жовтня 2007. Процитовано 4 листопада 2007. 
  7. . Архів оригіналу за 10 квітня 2019. Процитовано 18 жовтня 2019. 
  8. Aufsatz, Werner; M. Florian Mette, Johannes van der Winden, Antonius J. M. Matzke, Marjori Matzke (2002 Dec). . PNAS. Архів оригіналу за 1 жовтня 2007. Процитовано 4 листопада 2007. 

Див. також Редагувати

Посилання Редагувати

Вікіпедія, Українська, Україна, книга, книги, бібліотека, стаття, читати, завантажити, безкоштовно, безкоштовно завантажити, mp3, відео, mp4, 3gp, jpg, jpeg, gif, png, малюнок, музика, пісня, фільм, книга, гра, ігри
Дата публікації:
Metilyuvannya DNK modifikaciya molekuli DNK bez zmini yiyi nukleotidnoyi poslidovnosti Osnovnij mehanizm epigenetiki Metilyuvannya DNK polyagaye v priyednanni metilnoyi grupi do pozicij C 5 abo N 4 citozinu abo poziciyi N 6 adeninu 1 Ilyustraciya molekuli DNK z metilovanimi citozinami v centri Zagalom metilyuvannya vplivaye na riven transkripciyi i tomu ye chastinoyu regulyuvannya ekspresiyi geniv Informaciya pro metilyuvannya mozhe nasliduvatisya iz podilom klitini i takim chinom mozhe rozglyadatisya yak chastina epigenetichnogo kodu epigenetichnoyi skladovoyi genomu Metilyuvannya DNK zustrichayetsya u vsih osnovnih grupah zhivih organizmiv ale riven zazvichaj bilsh visokij u eukariotiv U lyudini metilovano blizko 1 DNK genomu U somatichnih klitinah doroslogo organizmu metilyuvannya DNK zazvichaj vidbuvayetsya v CpG dinukleotidah metilyuvannya citozinu v skladi inshih poslidovnostej zustrichayetsya v embrionalnih stovburovih klitinah 2 3 U roslin metilyuvannya citozinu vidbuvayetsya yak simetrichno po oboh lancyuzhkah u skladi poslidovnostej CpG abo CpNpG tak i asimetrichno lishe na odnomu z dvoh lancyuzhkiv u skladi CpNpNp de N poznachaye bud yakij nukleotid U bakterij mozhe vidbuvatisya metilyuvannya yak citozinu tak i adeninu i ye chastinoyu zahistu vid virusiv i deyakih inshih parazitiv ta mozhlivo chastinoyu mehanizmu regulyaciyi riznih klitinnih procesiv zokrema klitinnogo ciklu 4 Zmist 1 Metilyuvannya DNK u tvarin 1 1 Metilyuvannya DNK u lyudini 2 Metilyuvannya DNK u roslin 3 Metilyuvannya DNK u bakterij 4 Posilannya 5 Div takozh 6 PosilannyaMetilyuvannya DNK u tvarin RedaguvatiMetilyuvannya DNK hrebetnih tvarin zazvichaj vidbuvayetsya na dilyankah CpG citozin fosfat guanin tobto de v nukleotidnij poslidovnosti za citozinom bezposeredno sliduye guanin Metilyuvannya prizvodit do peretvorennya citozinu na 5 metilcitozin Utvorennya Me CpG katalizuyetsya fermentom DNK metiltransferazoyu Riven metilyuvannya hrebetnih krim embrionalnoyi stadiyi zazvichaj duzhe visokij blizko 60 70 vsih CpG dinukleotidiv u ssavciv metilovani Nemetilovani CpG dinukleotidi zgrupovani v t n CpG ostrivci yaki prisutni v 5 regulyatornih oblastyah bagatoh geniv Metilyuvannya cih ostrivciv maye znachnij efekt na ekspresiyu geniv Rizni zahvoryuvannya napriklad rak suprovodzhuyutsya anomalnim gipometilyuvannyam DNK 5 i gipermetilyuvannyam CpG ostrivciv v promotornih oblastyah proapoptichnih geniv supresoriv onkogeniv sho privodit do stijkoyi represiyi transkripciyi Represiya transkripciyi v comu vipadku oposeredkovana bilkami yaki zdatni zv yazuvatisya z metilovanimi CpG dinukleotidami Ci bilki kotri nazivayutsya metilcitozin zv yazuyuchimi bilkami privertayut gistonovu deacetilazu HDAC j inshi faktori sho berut uchast v remodelyuvanni hromatinu Kompleks sho sformuvavsya mozhe modifikuvati gistoni formuyuchi kondensovanu transkripcijno neaktivnu strukturu geterohromatinu Vpliv metilyuvannya DNK na strukturu hromatinu maye velike znachennya dlya rozvitku i funkcionuvannya zhivogo organizmu Zokrema vidsutnist metilcitozin zv yazuyuchogo bilka 2 MeCP2 vnaslidok napriklad mutaciyi u vidpovidnomu geni prizvodit do rozvitku sindromu Retta u lyudini inaktivaciya metilcitozin zv yazuyuchogo domennogo bilka 2 Methyl CpG binding domain protein 2 MBD2 yakij bere uchast v represiyi transkripciyi gipermetilovanih geniv vidmichena pri onkologichnih zahvoryuvannyah Metilyuvannya DNK u lyudini Redaguvati nbsp Struktura nukleosomi DNK pov yazana z gistonovimi bilkami formuye hromatin U lyudini za proces metilyuvannya DNK vidpovidayut tri fermenti DNK metiltransferazi 1 3a i 3b DNMT1 DNMT3a DNMT3b vidpovidno Peredbachayetsya sho DNMT3a i DNMT3b ce metiltransferazi de novo yaki zdijsnyuyut formuvannya kartini metilyuvannya DNK na rannih stadiyah rozvitku DNMT1 ye imovirno metiltransferazoyu yaka pidtrimuye metilyuvannya DNK na piznishih stadiyah rozvitku organizmu i vidpovidaye za priyednannya metilnoj grupi na komplementarnomu lancyuzhku pri replikaciyi DNK dochirnoyi klitini Bilok DNMT3L gomologichnij inshim DNMT bilkam ale ne maye katalitichnoyi aktivnosti Natomist DNMT3L pidtrimuye de novo metiltransferazi spriyayuchi zv yazuvannyu cih fermentiv z DNK i stimulyuyuchi yihnyu aktivnist Vazhlivim etapom v rozvitku zloyakisnih novoutvoren ye inaktivaciya geniv supresoriv puhlinnogo rostu U razi yaksho inaktivaciya bula zumovlena metilyuvannyam promotornoyi oblasti genu provodilisya eksperimenti z vidnovlennya ekspresiyi shlyahom ingibuvannya DNMT 5 aza 2 dezoksicitidin decitabin en ye nukleozidnim analogom sho ingibuye DNMT metiltransferazu Mehanizm diyi preparatu zasnovanij na kovalentnomu zv yazuvanni fermentu v kompleksi z DNK sho unemozhlivlyuye vikonannya fermentom svoyeyi funkciyi i prizvodit do degradaciyi metiltransferazi Prote dlya togo shob decitabin buv aktivnij vin povinen vbuduvatisya v genom klitini ale ce svoyeyu chergoyu mozhe viklikati mutaciyi v dochirnih klitinah yaksho klitina ne gine i prodovzhuye podil Do togo zh decitabin toksichnij dlya kistkovogo mozku sho zvuzhuye oblast jogo terapevtichnogo zastosuvannya Ci obmezhennya priveli do intensivnogo poshuku metodiv terapevtichnogo vplivu zasnovanih na vikoristanni antisensovih RNK yaki protidiyut DNMT za dopomogoyu degradaciyi yiyi mRNK i otzhe blokuyut translyaciyu Prote yak i ranishe zalishayetsya vidkritim pitannya pro te chi ye ingibuvannya funkciyi DNMT1 dostatnoyu umovoyu dlya zbilshennya ekspresiyi geniv supresoriv negativna regulyaciya transkripciyi yakih zdijsnyuyetsya metilyuvannyam DNK Metilyuvannya DNK u roslin RedaguvatiOstannim chasom vidbuvsya znachnij proriv v rozuminni procesu metilyuvannya DNK u roslin osoblivo u Arabidopsis thaliana Osnovnimi DNK metiltransferazami u A thaliana ye Met1 Cmt3 i Drm2 yaki na rivni aminokislotnoyi poslidovnosti podibni do visheopisanih DNK metiltranferaz tvarin Drm2 jmovirno bere uchast yak v metilyuvanni DNK de novo tak i v pidtrimci metilyuvannya na piznishih stadiyah rozvitku Cmt3 i Met1 golovnim chinom vikonuyut funkciyu pidtrimki metilyuvannya DNK 6 U roslin ye j inshi DNK metiltransferazi ale yihnya funkciya poki ne z yasovana 7 Vvazhayetsya sho specifichnist metiltransferaz v procesi metilyuvannya DNK modulyuyetsya za dopomogoyu RNK Specifichni RNK transkripti transkribuyutsya z pevnih dilyanok matrici genomnoyi DNK Ci RNK transkripti mozhut formuvati molekuli dvohlancyuzhkovoyi RNK Dvohlancyuzhkovi RNK za dopomogoyu regulyatornih signalnih shlyahiv zv yazanih abo z malimi interferuyuchimi RNK siRNA abo z mikroRNK miRNA viznachayut lokalizaciyu DNK metiltransferaz na dilyankah specifichnih nukleotidnih poslidovnostej v genomi 8 Metilyuvannya DNK u bakterij RedaguvatiMetilyuvannya adeninu abo citozinu chastina sistemi restrikciyi modifikaciyi bagatoh bakterij Bakterialna DNK metilovana periodichno protyagom vsogo genomu Metiltransferazi bakterij viznayut specifichni poslidovnosti DNK i metilyuyut odnu z osnov v mezhah abo bilya ciyeyi poslidovnosti Chuzhoridni molekuli DNK yaki ne mayut takoyi zh samoyi kartini metilyaciyi yaki vvodyatsya v klitinu parazitami znishuyetsya specifichnimi do poslidovnosti DNK restriktazami DNK bakterialnogo genomu metilovana i tomu ne viznayetsya cimi restriktazami Takim chinom metilyuvannya DNK bere uchast u sistemi sho nagaduye primitivnu imunnu sistemu dozvolyayuchi bakteriyam zahishatisya vid infekcij bakteriofagiv Pevni metiltransferazi prote zokrema DNK citozin metiltransferaza Dcm yaka metilyuye C 5 poziciyu citozinu v poslidovnostyah CC A T GG DNK adenin metilaza Dam yaka metilyuye poziciyu N 6 adeninu v poslidovnostyah GATC i metilaza zalezhna vid klitinnogo ciklu CCRM yaka metilyuye poziciyu N 6 adeninu v poslidovnostyah GAnTC ne mayut vidpovidnih nim restriktaz tobto restriktaz yaki mogli bi zv zatisya z dilyankami sho voni metilyuyut Ci metilazi berut uchast v regulyaciyi klitinnih procesiv zokrema procesah regulyaciyi virulentnosti ta klitinnogo ciklu 1 4 Posilannya Redaguvati a b David A Low Nathan J Weyand and Michael J Mahan 2001 Roles of DNA Adenine Methylation in Regulating Bacterial Gene Expression and Virulence Infection and Immunity 69 12 7197 7204 Arhiv originalu za 14 serpnya 2007 Procitovano 4 listopada 2007 Dodge Jonathan E Bernard H Ramsahoyeb Z Galen Woa Masaki Okanoa En Li May 2002 De novo methylation of MMLV provirus in embryonic stem cells CpG versus non CpG methylation Science Direct Arhiv originalu za 15 lyutogo 2019 Procitovano 4 listopada 2007 Haines Thomas R Rodenhiser David I Ainsworth Peter J Dec 2001 Allele Specific Non CpG Methylation of the Nf1 Gene during Early Mouse Development Science Direct Arhiv originalu za 15 lyutogo 2019 Procitovano 4 listopada 2007 a b Ann Reisenauer Lyn Sue Kahng Susan McCollum and Lucy Shapiro 1999 Bacterial DNA Methylation a Cell Cycle Regulator Journal of Bacteriology 181 17 5135 5139 Elias Daura Oller Maria Cabre Miguel A Montero Jose L Paternain and Antoni Romeu 2009 Specific gene hypomethylation and cancer New insights into coding region feature trends Bioinformation 2009 3 8 340 343 PubMed Cao Xiaofeng Jacobsen Steven E 2003 Jul Locus specific control of asymmetric and CpNpG methylation by the DRM and CMT3 methyltransferase genes PNAS Arhiv originalu za 1 zhovtnya 2007 Procitovano 4 listopada 2007 chromdb org Arhiv originalu za 10 kvitnya 2019 Procitovano 18 zhovtnya 2019 Aufsatz Werner M Florian Mette Johannes van der Winden Antonius J M Matzke Marjori Matzke 2002 Dec RNA directed DNA methylation in Arabidopsis PNAS Arhiv originalu za 1 zhovtnya 2007 Procitovano 4 listopada 2007 Div takozh RedaguvatiGenomnij imprinting Reprogramuvannya DNK metiltransferaziPosilannya RedaguvatiDNA Methylation society DNA Methylation database Otrimano z https uk wikipedia org w index php title Metilyuvannya DNK amp oldid 36381333