Зворотний агоніст

У фармакології зворотний агоніст — це препарат, який зв'язується з тим самим рецептором, що і агоніст, але викликає фармакологічну відповідь, протилежну реакції агоніста.

Криві доза-відповідь повного агоніста, часткового агоніста, нейтрального антагоніста та зворотного агоніста

Нейтральний антагоніст не має ніякої активності за відсутності агоніста або зворотного агоніста, але може блокувати активність будь-якого з них. Зворотні агоністи мають дії протилежні агоністам, але ефекти обох з них можуть блокуватися антагоністами.

Обов'язковою умовою реакції зворотного агоніста є те, що рецептор повинен мати конститутивний (також відомий як внутрішній або базальний) рівень активності за відсутності будь-якого ліганду. Агоніст підвищує активність рецептора вище його базального рівня, тоді як зворотний агоніст знижує активність нижче базального.

Дієвість повного агоніста за визначенням становить 100 %, нейтральний антагоніст має дієвість 0 %, а зворотний агоніст < 0 % (тобто негативну).

Приклади

Рецептори, для яких ідентифіковані зворотні агоністи, включають ГАМК _А-рецептори, меланокортинові рецептори, мю-опіоїд-рецептори, гістамінові рецептори та бета-адренергічні рецептори. Ідентифіковані як ендогенні, так і екзогенні зворотні агоністи, як і препарати, що діють на іонні канали, пов'язані з лігандом, і на рецептори, пов'язані з G-білком.

Зворотний агоніст іонного каналу ліганду

Прикладом ділянки рецептора, який володіє базальною активністю і для якого були ідентифіковані зворотні агоністи, є рецептори ГАМК_A. Агоністи рецепторів ГАМК_А (наприклад, мусцимол) мають ефект релаксації, тоді як зворотні агоністи мають ефекти збудження (наприклад, Ro15-4513) або навіть судомні і анксіогенні ефекти (деякі бета-карболіни).

Інверсні агоністи рецепторів, пов'язаних з G-білком

Двома відомими ендогенними зворотними агоністами є Агуті-пов'язаний пептид (AgRP) та асоційований з ним пептид Агуті-сигнальний пептид (ASIP). AgRP та ASIP природним чином з'являються у людей та зв'язуються з меланокортиновими рецепторами 4 та 1 (Mc4R та Mc1R) відповідно з наномолярною афінністю.

Антагоністи опіоїдів налоксон і налтрексон також є частковими зворотними агоністами на мю-опіоїдних рецепторів. ^{[джерело?]} Показано, що майже всі антигістамінні препарати, що діють на рецептори Н₁ та Н₂, є зворотними агоністами.

Показано, що бета-адреноблокатори карведилол та буциндолол є низькорівневими зворотними агоністами бета-адренорецепторів .

Див. також

• Агоніст
• Антагоніст рецептора

Примітки

1. Kenakin T (April 2004). Principles: receptor theory in pharmacology. Trends in Pharmacological Sciences 25 (4): 186–92. PMID 15063082. doi:10.1016/j.tips.2004.02.012. 
2. Nutt D, Stahl S, Blier P, Drago F, Zohar J, Wilson S (January 2017). Inverse agonists - What do they mean for psychiatry?. European Neuropsychopharmacology 27 (1): 87–90. PMID 27955830. doi:10.1016/j.euroneuro.2016.11.013. 
3. Berg, Kelly A; Clarke, William P (6 серпня 2018). Making Sense of Pharmacology: Inverse Agonism and Functional Selectivity. International Journal of Neuropsychopharmacology 21 (10): 962–977. ISSN 1461-1457. PMC 6165953. PMID 30085126. doi:10.1093/ijnp/pyy071. 
4. Mehta AK, Ticku MK (August 1988). . The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 246 (2): 558–64. PMID 2457076. Архів оригіналу за 31 травня 2021. Процитовано 7 грудня 2020. 
5. Sieghart W (January 1994). Pharmacology of benzodiazepine receptors: an update. Journal of Psychiatry & Neuroscience 19 (1): 24–9. PMC 1188559. PMID 8148363. 
6. Ollmann MM, Lamoreux ML, Wilson BD, Barsh GS (February 1998). Interaction of Agouti protein with the melanocortin 1 receptor in vitro and in vivo. Genes & Development 12 (3): 316–30. PMC 316484. PMID 9450927. doi:10.1101/gad.12.3.316. 
7. Khilnani G, Khilnani AK (2011). Inverse agonism and its therapeutic significance. Indian J Pharmacol 43 (5): 492–501. PMC 3195115. PMID 22021988. doi:10.4103/0253-7613.84947.