Антагоніст (фармакологія)

Антагоністом рецептора в біохімії та фармакології називається речовина, яка не викликає біологічної відповіді при зв'язуванні з рецептором, але, при цьому, блокує або пригнічує відповідь, викликану агоністами даного рецептора.

Дія зростаючих концентрацій антагоніста на ефект рецептора (відсоток ефекту відкладено на вертикальній осі) за наявності в середовищі сталої концентрації агоніста

Загальні визначення

В фармакологічних моделях антагоністам притаманна афінність, але не притаманна ефективність відносно відповідних рецепторів; їхнє зв'язування пригнічує ефекти агоністів та зворотних агоністів на рецепторі. Антагоністи можуть зв'язуватись як з тим самим місцем зв'язування (сайтом) на рецепторі, що і агоніст (конкурентні антагоністи), так і з іншими рецепторними сайтами (неконкурентні та безконкурентні антагоністи). Залежно від сили зв'язування антагоніста з рецептором (тобто, фактично значення константи дисоціації комплекса рецептор-антагоніст) ефект антагоніста може бути зворотним або незворотним: останній випадок спостерігається, коли дисоціація антагоніста з рецептора є практично неможливою. Більшість антагоністів — лікарських засобів є конкурентними за природою своєї дії; окрім того, в фармакології пошук та вдосконалення лікарських засобів у випадку антагоністів ведеться переважно серед речовин-антагоністів з конкурентним типом дії: це обумовлено простішими математичними моделями, необхідними для передбачення характеристик їхніх ефектів. В нейрофармакології та нейрофізіології з огляду на те, що високоафінні антагоністи нейрорецепторів здатні порушувати зв'язки між нервовими клітинами, їхнє хронічне вживання вважається небезпечним.

Біохімічне визначення поняття «антагоніст» було запропоновано хіміками Арієнсом та Стівенсом в 1950-ті роки; сучасне визначення антагоніста базується на окупаційній моделі рецепторної дії. Воно визначає як антагоністів лише ті сполуки, що мають протилежні ефекти при дії на деякий рецептор. Також це визначення використовується для «фізіологічних антагоністів»: речовин, які мають протилежні фізіологічні ефекти, але реалізують їх завдяки дії на різні рецептори. Прикладом фізіологічного антагонізму можуть бути гістамін, котрий знижує артеріальний тиск завдяки розширенню кровоносних судин шляхом дії на гістаміновий рецептор Н1, та адреналін, який підвищує артеріальний тиск завдяки активації β-адренергічного рецептора.

Розуміння механізмів рецепторної активації та деактивації, як і теорія рецепторів загалом, змінюються з часом разом з біохімічним визначенням поняття рецепторного антагоністу. Так, модель рецептора з двома станами (активним та неактивним) була пізніше замінена на модель з багатьма станами.

Окрім того, відкриття функціональної селективності лігандів та наявності ліганд-специфічних конформацій рецептора, що здатні впливати на взаємодію рецептора з наступними ланками біохімічного каскаду, який він активує, надає можливість синтезу речовин, здатних блокувати (або активувати) деякі з функцій конкретного рецептора, не впливаючі на інші. Це, в свою чергу, означає, що ефективність антагоніста залежить ві місця (клітинної або тканевої структури), де знаходиться рецептор, що суперечить досить усталеній тезі про ефективність, як сталу та незалежну властивість біологічно-активної речовини.

Фармакодинаміка

Ефективність та сила

За визначенням, антагоністи ефективності не виявляють. Після зв'язування з рецептором антагоніст пригнічує ефекти агоністів, зворотних агоністів, та інших антагоністів. При фармакологічному аналізі ефектів антагоністів використовується крива доза-ефект, яка ілюструє здатність різних концентрацій (або доз) антагоністів пригнічувати ефект агоніста.Ефективність антагоніста звичайно визначається за величиною його ІС₅₀. Тобто, чим менша величина ІС₅₀, тим менша концентрація антагоніста потрібна для досягнення бажаного ефекту; тому в фармакології пошук нових лікарських засобів часто ведеться в напрямку речовин з низькими ІС₅₀: це дозволяє запобігати розвиненню побічних ефектів при їхньому застосуванні.

Афінність

Афінність антагоніста до його сайту зв'язування (K_i), тобто його здатність зв'язуватись з рецептором, визначає час та силу пригнічення антагоністом дії агоніста. Афінність антагоніста в досліді може бути визначена задопомогою регресії Шилда (ізодинамічної кривої), або, для конкурентних антагоністів, в досліді із застосуванням радіоактивно-міченої речовини з використанням рівняння Ченга-Прусова. Ізодинамічна крива може використовуватись для визначення природи дії антагоніста, та його афінності незалежно від афінності, концентрації та ефективності використаного агоніста; але для цього потрібне досягнення рівноважного ефекта, що не завжди можливе.

Типи антагоністів

Конкурентні

Конкурентний антагоніст — речовина, здатна зв'язуватись з рецептором на тому ж сайті зв'язування, що і агоніст або ендогенний ліганд, при цьому не активуючи рецептор, але блокуючи зв'язування агоніста. У випадку дії конкурентного антагоніста рівень активації рецепторів визначається співвідношенням афінностей антагоніста та агоніста, помножених на їхні концентрації: наявність в середовищі антагоніста з високою афінністю потребує більш високої, ніж у антагоніста, концентрації агоніста з нижчою афінністю для досягнення аналогічного ефекту. Конкурентний тип дії антагоніста виявляється при зсуванні кривої доза-ефект праворуч (тобто збільшенні значення ЕС₅₀) агоніста без зміни його максимального можливого ефекту.

Прикладом конкурентного антагоніста є бікукулін відносно ГАМК_A-рецептора.

Конкурентні антагоністи часто (хоча і не завжди) за структурою молекули дуже близькі до агоністів.

Неконкурентні

Неконкурентні антагоністи зв'язується не з тим сайтом на рецепторі, з яким зв'язується агоніст. На відміну від конкурентних антагоністів, неконкурентні змінюють і ЕС₅₀ агоніста, і його максимальний можливий ефект; тобто, дія неконкурентного антагоніста не буже бути знівельована при будь-якій концентрації агоніста, позаяк агоніст не витісняє антагоніст з рецептора. При цьому зсув кривої доза-ефект праворуч при дії неконкурентного антагоніста спостерігається лише за наявності резерву неактивованих рецепторів, а пригнічення максимального ефекту агоніста розпочинається при вичерпанні цього резерву.

Прикладом неконкурентного антагонізму є дія циклотіазиду на метаботропні глутаматні рецептори типу 1 (mGluR1).

Безконкурентні

Безконкурентні антагоністи відрізняються від неконкурентних тим, що потребують активації рецептора агоністом для того, щоб з ним зв'язатись. Ознакою безконкурентного механізму дії антагоністу є те, що та сама концентрація антагоніста блокує дію більш високих концентрацій агоніста краще, ніж нижчих.

Прикладом безконкурентного антагонізму є дія метаміну на NMDA-рецептор, або пікротоксину на ГАМК_A-рецептор.

Часткові агоністи

Частковий агоніст — речовина, що здатна активувати рецептор, але з меншим максимально можливим ефектом, аніж природний агоніст рецептора. Хоча вони і є агоністами, їхній фармакологічний профіль, фактично, відповідає такому конкурентних антагоністів в присутності повного агоніста. В фармакології вони використовуються для активації деякого потрібного процесу, але із запобіганням занадто активнму його перебігу. Застосування часткових агоністів в клінічній практиці здатне запобігати розвитку адаптивних регуляторних механізмів («звикання») при його хронічному використанні.

Прикладом часткового агонізму є дія клінічного анальгетика бупренорфіну на μ-опіоїдний рецептор, при якій практично не розвивається звикання і, як наслідок, наркотична залежність.

Зворотні агоністи

Зворотний агоніст може демонструвати ефект, аналогічний такому в антагоніста, але при цьому активує інші біохімічні механізми для його досягнення. Рецептори, які з деякою імовірністю здатні перебувати в активованому стані, забезпечуючи деякий рівень «фонової» активності, звичайно мають речовини — зворотні агоністи, які не тільки блокують ефекти агоніста, але й придушують фонову активність рецептора, викликаючи «зворотний» ефект. Значна кількість речовин, котрі попередньо відносили до фармакологічного класу антагоністів, згодом були перекласифіковані в зворотні агоністи після відкриття наявності фонової активності у відповідних рецепторів.

Прикладом зворотніх агоністів є антигістамінні препарати.

Зворотність дії

Багато антагоністів зв'язуються з рецепторами зворотно, тобто рецепторно-лігандний комплекс в їхньому випадку може дисоціювати з вірогідністю, що визначається параметрами фармакокінетики антагоніста.

В той же час, речовини, що утворюють ковалентний зв'язок з рецепторною молекулою, при наявності антагоністичного ефекту називаються «незворотніми антагоністами»: вивільнення рецептора та відновлення його ефектів в даному випадку можливе тільки шляхом деструкції молекули зв'язаного з антагоністом рецептора метаболічним шляхом, та синтезу нової.

Прикладом незворотного антагонізму є дія феноксібензаміну на адренергічні рецептори, при якій стає неможливою дія адреналіну та норадреналіну.

Дія незворотного антагоністу при побудові кривої доза-ефект виявляється в зменшенні максимального можливого ефекту агоніста, та зсуві кривої праворуч при наявності рецепторного резерву. Для розрізнення дії незворотного на зворотного неконкурентного антагоністу використовується відмивання антагоністу з середовища: у випадку зворотного антагоніста активність рецептора в цьому випадку відновлюється.

Примітки

1. «Pharmacology Guide: In vitro pharmacology: concentration-response curves [ 26 липня 2019 у Wayback Machine.].» GlaxoWellcome. Retrieved on December 6, 2007.
2. Hopkins AL, Groom CR (2002). The druggable genome. Nature reviews. Drug discovery 1 (9): 727–30. PMID 12209152. doi:10.1038/nrd892. 
3. Dorph-Petersen, K-A, Pierri, J, Perel, J, Sun, Z, Sampson, A-R and Lewis, D (2005) The Influence of Chronic Exposure to Antipsychotic Medications on Brain Size before and after Tissue Fixation: A Comparison of Haloperidol and Olanzapine in Macaque Monkeys. [ 30 грудня 2011 у Wayback Machine.] Neuropsychopharmacology, 30, 1649—1661
4. Ariëns EJ (1954). Affinity and intrinsic activity in the theory of competitive inhibition. I. Problems and theory. Archives internationales de pharmacodynamie et de thérapie 99 (1): 32–49. PMID 13229418. 
5. Stephenson RP (1997). A modification of receptor theory. 1956. Br. J. Pharmacol. 120 (4 Suppl): 106–20; discussion 103–5. PMID 9142399.  Повний текст на PMC: 1510558 of the original article.
6. Vauquelin G, Van Liefde I (2005). G protein-coupled receptors: a count of 1001 conformations. Fundamental & clinical pharmacology 19 (1): 45–56. PMID 15660959. doi:10.1111/j.1472-8206.2005.00319.x. 
7. Urban JD, Clarke WP, von Zastrow M, et al. (2007). Functional selectivity and classical concepts of quantitative pharmacology. J. Pharmacol. Exp. Ther. 320 (1): 1–13. PMID 16803859. doi:10.1124/jpet.106.104463. 
8. Urban JD, Clarke WP, von Zastrow M, et al. (2007). Functional selectivity and classical concepts of quantitative pharmacology. J. Pharmacol. Exp. Ther. 320 (1): 1–13. PMID 16803859. doi:10.1124/jpet.106.104463. 
9. T. Kenakin (2006) A Pharmacology Primer: Theory, Applications, and Methods. 2nd Edition Elsevier ISBN 0-12-370599-1
10. Lees P, Cunningham FM, Elliott J (2004). Principles of pharmacodynamics and their applications in veterinary pharmacology. J. Vet. Pharmacol. Ther. 27 (6): 397–414. PMID 15601436. doi:10.1111/j.1365-2885.2004.00620.x. 
11. Swinney DC (2004). Biochemical mechanisms of drug action: what does it take for success?. Nature reviews. Drug discovery 3 (9): 801–8. PMID 15340390. doi:10.1038/nrd1500. 
12. Wyllie DJ, Chen PE (2007). Taking the time to study competitive antagonism. Br. J. Pharmacol. 150 (5): 541–51. PMC 2189774. PMID 17245371. doi:10.1038/sj.bjp.0706997. 
13. Colquhoun D (2007). Why the Schild method is better than Schild realised. Trends Pharmacol Sci 28 (12): 608. PMID 18023486. doi:10.1016/j.tips.2007.09.011. 
14. Vauquelin G, Van Liefde I, Birzbier BB, Vanderheyden PM (2002). New insights in insurmountable antagonism. Fundamental & clinical pharmacology 16 (4): 263–72. PMID 12570014. doi:10.1046/j.1472-8206.2002.00095.x. 
15. eds, David E. Golan, ed.-in-chief ; Armen H. Tashjian, Jr., deputy ed. ; Ehrin J. Armstrong, April W. Armstrong, associate (2008). (вид. 2nd ed.). Philadelphia, Pa., [etc.]: Lippincott Williams & Wilkins. с. 25. ISBN 9780781783552. Архів оригіналу за 4 липня 2014. Процитовано 5 лютого 2012. 
16. Lipton SA (2004). Failures and successes of NMDA receptor antagonists: molecular basis for the use of open-channel blockers like memantine in the treatment of acute and chronic neurologic insults. NeuroRx : the journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics 1 (1): 101–10. PMC 534915. PMID 15717010. 
17. Parsons CG, Stöffler A, Danysz W (2007). Memantine: a NMDA receptor antagonist that improves memory by restoration of homeostasis in the glutamatergic system - too little activation is bad, too much is even worse. Neuropharmacology 53 (6): 699–723. PMID 17904591. doi:10.1016/j.neuropharm.2007.07.013. 
18. Principles and Practice of Pharmacology for Anaesthetists By Norton Elwy Williams, Thomas Norman Calvey Published 2001 Blackwell Publishing ISBN 0-632-05605-3
19. Patil PN (2002). Everhardus J. Ariëns (1918–2002): a tribute. Trends Pharmacol. Sci. 23 (7): 344–5. doi:10.1016/S0165-6147(02)02068-0. 
20. Bosier B, Hermans E (2007). Versatility of GPCR recognition by drugs: from biological implications to therapeutic relevance. Trends Pharmacol. Sci. 28 (8): 438–46. PMID 17629964. doi:10.1016/j.tips.2007.06.001. 
21. Pulvirenti L, Koob GF (2002). Being partial to psychostimulant addiction therapy. Trends Pharmacol. Sci. 23 (4): 151–3. PMID 11931978. doi:10.1016/S0165-6147(00)01991-X. 
22. Vadivelu N, Hines RL (2007). Buprenorphine: a unique opioid with broad clinical applications. J Opioid Manag 3 (1): 49–58. PMID 17367094. 
23. Greasley PJ, Clapham JC (2006). Inverse agonism or neutral antagonism at G-protein coupled receptors: a medicinal chemistry challenge worth pursuing?. Eur. J. Pharmacol. 553 (1-3): 1–9. PMID 17081515. doi:10.1016/j.ejphar.2006.09.032. 
24. Kenakin T (2004). Efficacy as a vector: the relative prevalence and paucity of inverse agonism. Mol. Pharmacol. 65 (1): 2–11. PMID 14722230. doi:10.1124/mol.65.1.2. 
25. Frang H, Cockcroft V, Karskela T, Scheinin M, Marjamäki A (2001). Phenoxybenzamine binding reveals the helical orientation of the third transmembrane domain of adrenergic receptors. J. Biol. Chem. 276 (33): 31279–84. PMID 11395517. doi:10.1074/jbc.M104167200.