BRCA1

BRCA1 та BRCA1 —  людський ген та відповідний протеїн.  Використовуються наступні позначення: BRCA1, косий шрифт для гену та BRCA1, прямий шрифт для проетеїну. Офіціна назва (breast cancer 1) підтримується HGNC. Гомологи, Brca1 та Brca1 відомі у інших ссавців. BRCA1 є людським геном-супрессором пухлин; ген та протеїн, що з нього експресуються відповідають за репарацію ДНК.

BRCA1
Розташування гену BRCA1 на хромосомі 17
Ідентифікатори
Символ	BRCA1
Інші символи	breast cancer 1, early onset, BRCAI, BRCC1, BROVCA1, IRIS, PNCA4, PPP1R53, PSCP, RNF53, FANCS, breast cancer 1
Entrez	672
OMIM	113705
PDB	1JNX, 1N5O, 1OQA, 1T15, 1T29, 1T2U, 1T2V, 1Y98, 2ING, 3COJ, 3K0H, 3K0K, 3K15, 3K16, 3PXA, 3PXB, 3PXC, 3PXD, 3PXE, 4IFI, 4IGK, 4JLU, 4OFB, 4U4A, 4Y18, 4Y2G 1JM7, 1JNX, 1N5O, 1OQA, 1T15, 1T29, 1T2U, 1T2V, 1Y98, 2ING, 3COJ, 3K0H, 3K0K, 3K15, 3K16, 3PXA, 3PXB, 3PXC, 3PXD, 3PXE, 4IFI, 4IGK, 4JLU, 4OFB, 4U4A, 4Y18, 4Y2G
RefSeq	NM_007294
UniProt	P38398
Інша інформація
Локус	Хр. 17 q12

BRCA1 та BRCA2 експресуються в тканинах  молочних залоз та інших органів, де вони беруть участь в усуненні пошкоджень ДНК або в знищенні клітин в яких репарація ДНК неможлива. Ці білки відповідальні за відновлення пошкоджених хромосом із особливою роллю в ремонтуванні двуланцюгових розривів (DNA double-strand breaks). Якщо BRCA1 або BRCA2 пошкоджені мутаціями, блокується процес ремонтування ДНК, що підвищує ризик виникнення раку молочної залози.

Спосіб скринінгу пацієнтів на вірогідність розвитку раку молочної залози в майбутньому через мутації в BRCA1 та BRCA2 був запатентований компанією Myriad Genetics. Завдяки цій технології Myriad пройшла шлях від стартапу заснованого в 1994 році до великої компанії зі штатом в 1200 працівників та річним прибутком $500 млн в 2012 році. Виникало багато суперечок щодо високої вартості діагностики та неможливості проводити аналогічні тести в інших лабораторіях; це призвело до епохального судового процесу «Асоціація молекулярної патології проти Myriad Genetics» (Association for Molecular Pathology vs. Myriad Genetics).

BRCA1 разом з іншими супресорами пухлин, сесорами пошкодження ДНК та сигнальними протеїнами утворюють багатокомпонентний білковий комплекс відомий як BRCA1-асоційований комплекс спостереження за геномом (BRCA1-associated genome surveillance complex, BASC). Білок BRCA1 асоціюється з РНК-полімеразою ІІ, а також через С-кінцевий домен взаємодіє з гістон-деацетилазним комплексом. Таким чином, цей білок відіграє роль в транскрипції, репарації дволанцюгових розривів в ДНК, убіквітинилюванні та інших процессах.

Карта доменів BRCA1; показані домени цинковий палець — RING, сериновий домен (serine containing domain, SCD), а також BRCT. Чорні горизонтальні лінії показують ділянки через які BRCA1 взаємодіє з іншими білками (назви білків — над лініями). Червоні кола позначають місця фосфориляції.

Ензим BRCA1 людини містить чотири основних домени: цинковий палець Znf C3HC4, BRCA1 сериновий домен та два BRCT домени. 

Відомості про ген

Людський ген BRCA1 розташований на довгому плечі хромосоми 17, область 2 смуга 1, від пари основ 41,196,312 до пари основ 41,277,500 (білд геному GRCh37/hg19). Гомологи BRCA1 були ідентифіковані у більшості ссавців геноми яких були секвеновані.

Відкриття

Перші докази існування гену що кодує ДНК-репаруючий ензим що спричиняє виникнення раку молочної залози були знайдені в лабораторії Марі-Клер Кінг (Mary-Claire King) в Університеті Берклі в 1990 році. Після чотирьох років напружений пошуків силами багатьох лабораторій, цей ген був клонований в 1994 році науковцями з Університету Юти, Національного Інституту Наук про Здоров*я та Навколишнє Середовище (National Institute of Environmental Health Sciences, NIEHS) та Myriad Genetics.

Структура протеїну

Білок BRCA1 містить наступні домени:

• «цинковий палець» типу C3HC4  (RING finger)
• BRCA1 C-термінальний домен (BRCT)

Білок також містить сигнальні пептиди ядерної локалізації (nuclear localization signal) та ядерного експорту (nuclear export signal).

Домен «цинковий палець»

BRCA1 серин-кластерний домен (serine cluster domain, SCD) розташований в районі амінокислотних залишків 1280—1524. Частина домену розташована в екзонах 11–13, в яких спостерігається висока частота мутацій. Відомі сайти фосфориляції BRCA1 сконцентровані в SCD. Фосфориляція кіназами ATM/ATR відбувається як in vitro та in vivo. ATM/ATR кінази активуються при пошкодженні ДНК. Мутації залишків серину можуть вплинути на локалізацію BRCA1 біля сайтів пошкодження ДНК та на його ДНК-репаруючу роль.

Серин-кластерний домен

RING домен є важливим елементом убіквітин E3 лігази, яка каталізує убіквітилювання протеїну. Убіквітин є невеликим регуляторним протеїном що регулює компартменталізацію протеїнів в клітині. BRCA1 поліпептид, а саме Lys-48-пов'язаний поліубіквітин рівномірно розповсюджені в ядрі клітини у стані спокою. Але після початку реплікації ДНК ці білки кластерізуються утвоючи агрегати що також містять BRCA2 та BARD1. Вважається що BARD1 бере участь у розпізнаванні та зв'язуванні з протеїнами-мішенями для убіквітинилювання. Він приєднується до білків та мітить їх для знищення. Убіквітилювання відбувається через BRCA1-об'єднаний білок та порушується при хелації цинку. 

RING-мотив, домен типу «цинковий палець» зазвичай має довжину в 40–60 амінокислот та містить вісім консервативних метал-зв'язувальних амінокислотних залишків, два квартети цистеїнів або гістидинів, які координують два атоми цинку. Цей мотив містить короткий анти-паралельний бета-лист, два цинк-зв'язуючих сайти та центральну альфа-спіраль. RING-домен взаємодіє з асоційованими протеїнами, в тому числі з BARD1, який також має RING мотив, утворюючи гетеродимер. BRCA1 RING мотив з обох боків оточений альфа-спіралями утвореними амінокслотами номер 8–22 та 81–96 поліпептиду BRCA1. Він взаємодіє з гомологічною ділянкою BARD1 утвореною іншим RING оточеним двома альфа спіралями (амінокислотні залишки номер 36–48 та 101—116). Ці чотири спіралі об'єднуються утворючи гетеродимеризаційний інтерфейс та стабілізують BRCA1-BARD1 гетеродимер. Додаткова стабілізація досягається взаємодією між суміжними амінокислотними залишками в обрамлюючих ділянках та гідрофобними взаємодіями. BARD1/BRCA1 взаємодії порушуються канцерогенними мутаційними замінами амінокислот в BRCA1, що припускає що утворення стабільного комплексу між цими білками є важливим аспектом функціонування BRCA1 як супрессора пухлин.

Посилання

1. Hamel PJ (2007-05-29).
2. «OrthoMaM phylogenetic marker: BRCA2 coding sequence»^{[недоступне посилання з лютого 2019]}.
3. Duncan JA, Reeves JR, Cooke TG (October 1998).
4. Yoshida K, Miki Y (November 2004).
5. Check W (2006-09-01).
6. Friedenson B (August 2007).
7. Friedenson B (2008-06-08).
8. «Breast and Ovarian Cancer Genetic Screening» [ 4 жовтня 2008 у Wayback Machine.].
9. Friedenson B (2007).
10. US patent 5747282, Skolnick HS, Goldgar DE, Miki Y, Swenson J, Kamb A, Harshman KD, Shattuck-Eidens DM, Tavtigian SV, Wiseman RW, Futreal PA, «7Q-linked breast and ovarian cancer susceptibility gene», issued 1998-05-05, assigned to Myriad Genetics, Inc., The United States of America as represented by the Secretary of Health and Human Services, and University of Utah Research Foundation 
11. US patent 5837492, Tavtigian SV, Kamb A, Simard J, Couch F, Rommens JM, Weber BL, «Chromosome 13-linked breast cancer susceptibility gene», issued 1998-11-17, assigned to Myriad Genetics, Inc., Endo Recherche, Inc., HSC Research & Development Limited Partnership, Trustees of the University of Pennsylvania 
12. Myriad Investor Page—see «Myriad at a glance» [ 18 жовтень 2012 у Wayback Machine.] accessed October 2012
13. Schwartz J (2009-05-12).
14. Wang Y, Cortez D, Yazdi P, Neff N, Elledge SJ, Qin J (April 2000).
15. Starita LM, Parvin JD (2003).
16. Clark SL, Rodriguez AM, Snyder RR, Hankins GD, Boehning D (April 2012).
17. National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine EntrezGene reference information for BRCA1 breast cancer 1, early onset (Homo sapiens) [ 3 березня 2016 у Wayback Machine.]
18. Hall JM, Lee MK, Newman B, Morrow JE, Anderson LA, Huey B, King MC (December 1990).
19. High-Impact Science: Tracking down the BRCA genes (Part 1) [ 20 лютого 2016 у Wayback Machine.] — Cancer Research UK science blog, 2012
20. Miki Y, Swensen J, Shattuck-Eidens D, Futreal PA, Harshman K, Tavtigian S, Liu Q, Cochran C, Bennett LM, Ding W (October 1994).
21. Paterson JW (February 1998).
22. Henderson BR (September 2005).
23. Beckta JM, Dever SM, Gnawali N, Khalil A, Sule A, Golding SE, Rosenberg E, Narayanan A, Kehn-Hall K, Xu B, Povirk LF, Valerie K (Sep 2015).
24. Baer R (October 2001).
25. Brzovic PS, Rajagopal P, Hoyt DW, King MC, Klevit RE (October 2001).